骆卉妍教授：晚期胃癌内科治疗新进展
2020年11月12-11月15日，2020中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州隆重召开。会议期间，中山大学肿瘤防治中心骆卉妍教授分享了《晚期胃癌内科治疗新进展》。
晚期胃癌治疗现状与挑战
对于HER2阴性晚期胃癌患者，生存期不到一年；对于HER2阳性晚期患者，生存期约为16个月。总体上，虽有新的靶向药物和免疫治疗药物，但胃癌患者的生存仍有待进一步改善。
晚期胃癌靶向治疗新进展
DS-8201是一种新型抗体-药物偶联物，由人源化抗HER2单抗曲妥珠单抗、可切割的肽基连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Gastric01是一项开放标签、多中心、随机对照II期研究，旨在评估DS-8201用于至少经两种治疗进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的疗效和安全性。今年ASCO大会上，DESTINY-Gastric01公布亮眼数据，且研究结果发表于《NEJM》杂志。
该研究分为两个队列，主要队列纳入接受曲妥珠单抗治疗后进展的HER阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者，入组患者按2:1比例随机接受DS-8201（6.4mg/kg）（n=125）或研究者选择的化疗方案（伊立替康或紫杉醇）（n=62）。另一队列为探索性分析队列，纳入HER2低表达且既往未接受过抗HER2治疗的患者，其中队列1纳入HER2（IHC 2+/ISH-）患者（n=20）接受DS-8201，队列2纳入HER2（IHC 1+）患者（n=24）接受DS-8201治疗。主要终点为孤立中心评估（ICR）的客观缓解率（ORR）。
主要队列结果显示，由ICR评估DS-8201组和化疗组的ORR分别为51.3%和14.3%，由ICR评估两组确认的ORR分别为42.9%和12.5%。在DS-8201组的119例患者中，10例患者达到了确认的完全缓解，而化疗组（56例）无。DS-8201组和化疗组确认的疾病控制率（DCR）分别为85.7%和62.5%，两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为11.3个月和3.9个月。DS-8201组和化疗组的中位总生存期（OS）分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01）,中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和3.5个月（HR=0.47）。
在探索性队列中，由ICR评估确认的队列1和队列2的ORR分别为26.3%和9.5%，队列1和队列2确认的DCR分别为89.5%和71.4%，两队列的中位DOR分别为7.6个月和12.5个月。
安全性方面，主要队列中，主要的不良事件为血液学毒性和疲劳。无药物相关的死亡发生，大多数不良事件为1-2级。
小结
DS-8201在HER2阳性胃癌或GEJ腺癌患者中显示出抗肿瘤活性，且安全谱可管理，与既往研究一致。研究结果为DS-8201治疗经治HER2高表达（IHC3+、IHC 2+/ISH+）和低表达（IHC2+/ISH-,IHC1+）胃癌或GEJ腺癌患者提供了初步的证据。
雷莫芦单抗是目前二线治疗唯一可使用的靶向治疗药物。目前指南推荐的二线治疗方案为雷莫芦单抗+紫杉醇。对于既往接受过紫杉醇治疗的患者，是否可联合雷莫芦单抗。为此，研究者开展了RAMIRIS研究，这是一项多中心、II/III期临床研究，探索了FOLFIRI（伊立替康+5-FU+四氢叶酸）+雷莫芦单抗对比紫杉醇+雷莫芦单抗治疗经或未经多西他赛治疗晚期或转移性胃食管腺癌的疗效。今年ESMO大会上公布了II期研究数据和小部分患者III期研究的初步结果。
研究纳入转移性或不可手术局部进展期胃癌/GEJ腺癌、既往接受过紫杉类药物治疗的318例患者。入组患者按1:1比例随机分配接受FOLFIRI+雷莫芦单抗或紫杉醇+雷莫芦单抗。主要终点为OS和ORR。
结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，雷莫芦单抗+FOLFIRI和紫杉醇+雷莫芦单抗的ORR分别为22%和11%，DCR分别为61%和58%；在经多西他赛治疗的患者中，雷莫芦单抗+FOLFIRI和紫杉醇+雷莫芦单抗的ORR分别为25%和8%，两组的DCR分别为65%和37%。ITT人群中，初步的OS（6.8个月 vs 7.6个月）和PFS结果（3.9个月 vs 3.7个月）并无显著差异。在既往使用过多西他赛的患者中，两组的中位PFS分别为4.6个月和2.1个月（HR=0.49，P=0.007），中位OS分别为7.5个月和6.6个月。
小结
RAMIRIS研究证实FOLFIRI联合雷莫芦单抗可行。既往接受多西他赛治疗的患者可能从该联合治疗中获益。若III期RAMIRIS研究进一步证实了生存获益，未来有可能改变晚期胃癌二线治疗的临床指南。
晚期胃癌免疫治疗新进展
2017年，ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究分别证实了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在胃癌三线及以上治疗中的有效性，并已获批适应证。研究提示，免疫检查点抑制剂单药后线治疗能为患者带来生存获益。而二线和一线免疫治疗的临床研究并不尽人意。
今年ESMO大会上，公布了两项晚期胃癌免疫治疗研究结果。
CheckMate-649研究是一项开放标签、III期随机研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗对比化疗用于晚期胃癌/GEJ腺癌/食管腺癌（EA）一线治疗的疗效和安全性。该研究是目前为止样本量最大的III期研究。
纳入HER-、不可切除晚期或转移性胃癌/GEJ腺癌/食管腺癌患者，按1:1:1比例随机分配接受纳武利尤单抗（1mg/kg）+伊匹木单抗（3mg/kg），序贯纳武利尤单抗（Q2W，240mg）或纳武利尤单抗+XELOX或+FOLFOX，或XELOX/ FOLFOX治疗。双免疫治疗组因不良反应提前终止。免疫治疗+化疗组和化疗组分别纳入789例和792例患者。共同主要终点为双盲孤立中心评审（BICR）评估的PD-L1 CPS≥5 患者OS和PFS。
结果显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗对比化疗可显著改善OS，两组的中位OS分别为14.4个月和11.1个月（HR=0.71,P＜0.0001），联合治疗降低29%死亡风险。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗对比化疗可显著改善OS，两组的中位OS分别为14.0个月和11.3个月（HR=0.77,P=0.0001）。在PD-L1 CPS≥1（HR=0.77，P=0.0001）和所有随机化人群（HR=0.8，P=0.0002）中，纳武利尤单抗+化疗对比化疗也可显著改善OS。
同样，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗对比化疗显著改善PFS，两组的中位PFS分别为7.7个月和6.0个月（HR=0.68,P＜0.0001），联合治疗可降低32%疾病进展或死亡风险。在PD-L1 CPS≥1（HR=0.74）和所有随机化人群（HR=0.77），纳武利尤单抗+化疗对比化疗也可改善PFS。
亚组分析显示，在多个预先指定的亚组中均显示了联合治疗的OS获益。
两组间最常见任何级别TRAE（≥25%）是恶心、腹泻和外周神经病变。3~4级特定的TRAE发生率≤5%，无5级不良事件发生。
小结
纳武利尤单抗是第一个在未经治疗的晚期胃癌/GEJ腺癌/食管腺癌中，联合化疗对比单独化疗显示出OS和PFS优效性的PD-1抑制剂。纳武利尤单抗+化疗为晚期患者提供了一种新的、潜在的标准一线治疗方案。
ATTRACTION-4是在日本、韩国和中国台湾130个中心开展的双盲、随机对照研究。旨在评估纳武利尤单抗联合化疗对比化疗用于胃癌或GEJ腺癌一线治疗的疗效和安全性。
入组患者按1:1比例随机分配接受纳武利尤单抗（360mg IV Q3W）+SOX或CapeOX，或安慰剂+SOX或CapeOX治疗。共同主要终点为PFS和OS。
最终分析数据截止时（2020年1月31日），中位随访为26.6个月，PFS达到主要终点，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.94个月和8.41个月（HR=0.70，P=0.0005），两组的中位OS分别为17.45个月和17.15个月（HR=0.9，P=0.257）。
小结
纳武利尤单抗联合化疗可显著改善PFS，但OS没有改善。研究达到了ATTRACTION-4 III期研究部分预设终点，显示出有临床意义的疗效。纳武利尤单抗联合化疗可以考虑作为不可切除或复发胃癌/GEJ腺癌一线治疗的新选择。
免疫治疗联合化疗结果有分歧
以上两个研究均为PD-1抑制剂联合化疗，结果有所不同，ORR和PFS均有获益，而后者OS结果为阴性。原因可能在于ATTRACTION-4研究后续的治疗方案的影响，ATTRACTION-4研究接受二线、三线治疗患者明显多于CheckMate-649。
此外，CheckMate-649研究的主要终点为PD-L1 CPS≥5患者，而PD-L1 CPS≥1和随机化人群中富集了PD-L1 CPS≥5人群。PD-L1 CPS≥5在PD-L1 CPS≥1和随机化人群中分别占70%和60%以上。因此，纳武利尤单抗联合治疗是否能用于随机化人群仍有待进一步证实。
CheckMate-649研究和KEYNOTE-062研究设计也类似，但一个结果为阳性，另一个为阴性。两研究采用了不同的化疗方案，后续治疗方案也有差异，这些是否导致了不同的研究结果仍有待证实。
总结
靶向治疗近年来取得了一定进展，但可选择的药物仍十分有限。
免疫治疗联合化疗或可将改变一线治疗格局。CheckMate-649和ATTRACTION-4研究证实了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌/GEJ腺癌/食管腺癌可延长生存。纳武利尤单抗联合化疗有可能成为不可切除晚期或复发胃癌/GEJ腺癌一线治疗标准方案。如何优化治疗方案、选择免疫治疗敏感人群，是免疫治疗非常重要的环节。
