乳腺癌靶向和免疫治疗之路在何方？ 5位大咖观点分享来了

2020年11月12-15日，2020年中国肿瘤学大会（CCO）年会在广州召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在乳腺癌专场，我们邀请到了广东省人民医院的廖宁教授、山东省肿瘤医院的王永胜教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授和天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授，做客医学界“名医功夫茶”2020CCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。

本文为大咖精彩对话节选，

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廖宁教授：乳腺癌精准治疗新进展

▍主持人：在精准医学时代，您认为乳腺癌精准治疗的进展主要体现在哪些方面？

廖宁教授：分子生物学技术的发展，对肿瘤的治疗至关重要。近年来，以肺癌为代表的实体肿瘤在分子水平进行了深度探索，找到了许多关键靶点，提高了肿瘤患者的生存率。而乳腺癌在基因、个体生物学水平上，探索的步伐相对缓慢。

在乳腺癌精准治疗的道路上，中国临床医生作出了巨大贡献。在中国抗癌协会举办的2020中国肿瘤学大会上（中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专场），复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对三阴性乳腺癌精准治疗的探索做了精彩报告，三阴性乳腺癌的“复旦分型”为三阴性乳腺癌的治疗提供了中国方案。

中国人群中遗传相关乳腺癌的表现特征与西方人群有一定的不同。我们团队也做了三阴性乳腺癌内部的差异性和异质性的临床研究。研究结果显示：在中国人群中，有相当一部分三阴性乳腺癌患者携带BRCA1和BRCA2突变基因。

广东省人民医院队列与美国TCGA数据库中的西方人群队列对比发现：中国乳腺癌患者较多携带BRCA2基因，表现为激素受体（HR）阳性、雌激素依赖的Luminal型乳腺癌。这些患者接受标准治疗以后，在较短时间内会突然复发。因此，对于年轻乳腺癌患者，我们要谨慎筛查是否为BRCA1/2突变，重点关注是否为BRCA2基因突变；同时，中国人群在进行三阴性乳腺癌胚系基因检测时还应重点关注RAD51D胚系遗传基因及PALB2基因突变。

美国学者发布的与乳腺癌发生风险相关的20个遗传性基因，在广东省人民医院研究队列中的发生率高达14%。所以，我们建议40岁以下的年轻乳腺癌患者（无论有无乳腺癌、卵巢癌家族史）均应做血的胚系基因检测，这是乳腺癌个体化治疗要迈出的重要一步。

免疫治疗对黑色素瘤及肺癌治疗效果明显，但是对乳腺癌的疗效不明确。探索哪些乳腺癌人群可以从免疫治疗获益，是当前全球研究热点。

目前，免疫治疗在乳腺癌中的临床研究主要锁定在三阴性乳腺癌患者（如IMpassion130研究）。在这些临床研究中，仅有小部分PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者可从免疫治疗获益，但尚不确定Luminal型、HER2阳性乳腺癌患者是否能从免疫治疗中获益。

我们团队探索了中国人群乳腺癌免疫治疗的标志物，哪些表达PD-L1的人群可以从免疫治疗中获益，以及是否有其他生物标志物（biomarker）能够预测免疫治疗的获益。结果发现：在三阴性乳腺癌、雌激素依赖的乳腺癌以及HER2阳性乳腺癌中PD-L1的表达是相似的。这意味着未来很多免疫治疗相关的临床研究都要重视或纳入这些患者，也意味着过去疗效不佳的患者有望在未来的免疫治疗中获益。

我们团队对乳腺癌PI3K通路也做出了探索性研究。结果发现：广东省人民医院队列里HR阳性、雌激素依赖的、HER2阴性的Luminal型乳腺癌患者PI3K突变与TCGA数据库中PI3K的1047、545、542等经典位点的突变非常相似，这些经典突变的发生率累计达到50%，意味着这些患者未来可能对内分泌治疗耐药。这一发现将为即将在中国上市的PI3K抑制剂的靶向治疗带来更精准的指导。

我相信，在乳腺癌精准治疗的道路上，未来将会有更多的研究提供新证据，为乳腺癌患者带来更多的临床获益。

王永胜教授：早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗需注意什么？

▍主持人：早期HER2阳性乳腺癌选择新辅助治疗后，何时进行疗效的判断？能否谈谈您的看法？

王永胜教授：目前，国际指南以及《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（CBCS指南）均要求每2周期对新辅助治疗的患者进行疗效评估。

在专家共识中推荐采用磁共振检查（MRI），MRI比传统CT、钼靶、超声评估新辅助治疗疗效的准确性要更好，但每2周期做1次MRI会增加患者的经济负担及医保支出。所以，在临床实践中我们可能会依据临床方案进行适当调整。

如果采用AC-THP化疗联合双靶方案，可每2周期做1次超声检查，每4周期做1次磁共振，整个8周期做3次MRI检查即可，而无需做5次MRI。

如果采用TCbHP联合方案有效，可每2周期做1次超声检查（费用低廉，也可每周期都做），每3周期做1次MRI，6周期的治疗只需进行3次MRI，以降低医疗费用。

相关研究表明，采用既是功能影像也是解剖影像的PET-CT进行代谢方面的评估，比MRI更加敏感。新辅助治疗进行2个周期以后进行PET-CT检查，若PET-CT的SUV值下降超过40%，定义为新辅助治疗PET-CT评估有效，患者可继续完成新辅助治疗方案，其pCR率接近70%；若2周期后PET-CT评估SUV值降低达不到40%，则采取化疗联合抗HER2靶向方案的pCR率仅为10%。在条件允许的情况下，建议采用PET-CT及早预测新辅助治疗效果，避免无效治疗，以减少患者及社会的医疗费用，减轻患者的痛苦及不良反应。

病理是最终疗效评估的金标准，对于HER2阳性乳腺癌，pCR及non-pCR与患者预后高度相关，所以我们可依据乳腺及腋窝淋巴结等病理是否完全缓解，进行总体评估。

目前，主要按照手术后状态将患者分为pCR及non-pCR。但是达到pCR的患者也并非完全治愈，随着乳腺原发肿瘤的增大，其预后也相对较差。我个人在临床实践中可能更多采用Neo-Bioscore评分方式，结合新辅助治疗之前的分期，新辅助治疗之后残留肿瘤的分期及患者受体状况、HER2状况及组织学分级等生物学指标细化为八分法，更好地评价患者预后以指导后续辅助治疗的选择，所以希望大家考虑使用Neo-Bioscore评分方法。

王树森教授：ADC药物会是抗癌“黑科技”吗？

▍主持人：抗体偶联药物（ADC）在恶性肿瘤中具有哪些进展？该药是否会成为抗癌“黑科技”？

王树森教授：ADC之所以如此热门，这是由于ADC已从过去的理念层面，进入到了众多肿瘤的临床实践，例如：乳腺癌、血液系统肿瘤、泌尿系统肿瘤等，均已有ADC获批，也确实改善了临床的治疗效果。

ADC的理念来源于百余年前的“Magic bullet”理念。过去抗肿瘤药物或多或少都会带来毒副反应，“Magic bullet”理念就是想方设法将毒性物质靶向输送至需要作用的部位，尽可能避免相应毒副反应。直到上世纪70年代，单克隆抗体的成功制备，使得ADC进入了真正可以实现的阶段。本世纪初，在血液肿瘤中第一个ADC获批，开启了ADC在肿瘤治疗中的先河。

ADC的结构是抗体、细胞毒药物以及偶联物的结合体，抗体可以和靶细胞表面的抗原特异性的结合，从而把所携带的药物输送到需要作用的细胞之中，发挥相应的抗肿瘤作用。

当然，该药物的研发需要有先决条件：

• 其一，在肿瘤细胞上需要有相应的抗原，而且该抗原主要在肿瘤细胞表面表达，正常组织中低表达或不表达。如此，抗体就可以只与肿瘤细胞结合，避免正常组织受损。

• 其二，所制备的抗体需要有非常高的特异性、非常好的亲和性和非常低的免疫原性。

• 其三，链接质在血液系统中需要具备一定的稳定性以及在肿瘤细胞中能够及时裂解、释放。

• 其四，所携带的细胞毒药物必须非常高效。

• 其五，药物和抗体需要具备合适的比例，才能最大限度的发挥ADC的作用。

随着近些年的发展，现在已有多个ADC进入肿瘤临床实践，例如：乳腺癌的DS-8201，所使用的抗体即是曲妥珠单抗，细胞毒药物是拓扑异构酶抑制剂。根据DESTINY-Gastric01研究结果显示，对于既往接受过多线抗HER2治疗的患者（中位6线），该药的有效率可以达到60%，中位的无进展生存（PFS）率可以超过16个月，鉴于如此令人惊艳的结果，该药现已开展了多个Ⅲ期临床研究。

此外，针对三阴性乳腺癌亦有ADC（sacituzumab govitecan-hziy），该药物靶向的是TROP-2抗原，所链接的药物是SN38。根据前期的临床研究显示，对于3线以上的三阴性乳腺癌患者，该药的有效率可以达到33%，PFS亦为半年左右。鉴于优异的研究结果，该药已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于三阴性乳腺癌的治疗。在今年，该药的Ⅲ期临床研究ASCENT结果显示，无论近期还是远期疗效，相比化疗，使用该药都有明显改善。

如今，国内有诸多类似的ADC进行相应的研发，部分药物已经进入临床研究，甚至完成了Ⅲ期临床研究，所以，ADC在未来数年内值得大家期待。 

马飞教授：三阴性乳腺癌免疫治疗该何去何从？

▍主持人：IMpassion130研究和IMpassion131研究，设计相似，为何结果相反？

马飞教授：在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中，IMpassion130研究带来了突破性的进展，研究结果显示阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可以极大的延长患者的PFS，在PD-L1阳性的患者中，获益更为明显。

鉴于此，大家信心满满，于是进行了在我国注册的IMpassion131研究。该研究只是将IMpassion130中的白蛋白紫杉醇更换为更常用的紫杉醇，但是，研究结果却显示为阴性，甚至在总生存（OS）上不如对照组。

对这两个研究进行反思，两个研究最大的差别在于化疗药物的不同，一个是白蛋白紫杉醇，另一个是紫杉醇。虽然，在晚期乳腺癌治疗中，两个药物的疗效相当，但是，却在临床研究中导致了不一样的研究结果，主要思考的问题在三点：

• 其一，是否会是化疗药物的不同，导致与免疫治疗所产生的协同效果不同？

• 其二，常规紫杉醇在临床实践中应用时需要进行激素预处理，是否激素的大量使用会带来影响？

• 其三，既往临床试验时，会通过肿瘤浸润免疫细胞（IC）PD-L1阳性遴选优势人群，是否合适？是否存在更好的生物学指标？

虽然，阿替利珠单抗在我国的上市之路受挫，但是，未来在乳腺癌治疗之中的免疫治疗探索不会停止，力争给乳腺癌患者带来更大的生存机会。

▍主持人：KEYNOTE-355研究的结果如何解读？

马飞教授：KEYNOTE-355研究取得了阳性的研究结果，但是，该结果是在联合阳性评分（CPS）≥10的患者群体中获得。该研究结果提示对于三阴性乳腺癌，不论是PD-1抗体或是PD-L1抗体都有自己应用的空间。然而，结合IMpassion131研究结果，并非表明PD-1抗体就强于PD-L1抗体。因为KEYNOTE-355和IMpassion131是不同的临床研究，联合的药物不同，而且两个研究分别选择的是IC和CPS进行人群筛选，其中CPS不仅是肿瘤的PD-L1表达情况，还包括周围间质细胞的PD-L1表达，因此，不能将研究结果直接进行比较。

不过，在经历IMpassion131研究结果的打击之后，KEYNOTE-355研究给予了我们新的信心，这表明免疫治疗在乳腺癌领域中值得尝试，而且，生物标志物探索和药物联合亦是我们探索的方向。

郝春芳教授：新药让乳腺癌患者拥有更多治疗机会

▍主持人：能不能分享下在您工作中印象较为深刻的乳腺癌病例？

郝春芳教授：在20余年的工作生涯中，印象最为深刻的是1例24岁的HER2阳性乳腺癌患者，术后分期为Ⅲ期且有淋巴结转移。根据现有的指南，针对初始有淋巴结转移的患者，需要在术前进行新辅助治疗，但当时患者错失了新辅助治疗的机会，而且后续抗HER2治疗出现耐药。所幸的是患者在后续治疗中使用到了2019年末上市的抗HER2的靶向药，治疗取得了成功。

从这个案例中，可以看出新药的上市给予了患者更多的治疗机会，亦明白了从初始治疗即进行规范诊疗的重要性。此外，对于年轻乳腺癌患者，还需要注意从社会、心理层面，给予患者关注。

▍主持人：未来，乳腺癌领域哪些新药值得期待、关注？

郝春芳教授：作为肿瘤医生，最需要的是不断有新药研发成功，从而给临床治疗提供武器。近五年是新型靶向药物快速发展的时期，这些靶向药不仅局限于抗HER2的药物，还包括CDK4/6抑制剂、PI3K-mTOR通路抑制剂以及PARP抑制剂、免疫治疗等。现在，对于晚期乳腺癌的治疗不能说完全充满信心，不过，新药都在如火如荼的研发之中，这将对乳腺癌的临床治疗带来莫大帮助，有利于实现晚期乳腺癌的“慢病管理”，让患者更好的带瘤生存。