NSCLC术后辅助治疗 打好EGFR-TKI这张牌

肺癌是一种发病率、死亡率均高的恶性肿瘤，分期为IIA、IIB、IIIA、IIIB的肺癌患者5年生存率分别约为65%、56%、41%、24%[1]。针对部分存在术后高危因素的IB期患者以及II期和IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，辅助化疗在很长一段时间内占据着标准治疗的地位。LACE荟萃分析显示，辅助化疗将II-III期肺癌术后患者的5年生存率提高了5.4%[2]，但总体情况仍不尽人意。

随着IPASS等一系列临床研究的报道，EGFR-TKI对携带EGFR基因敏感突变NSCLC患者的无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）优势已经毋庸置疑。很长一段时间内，EGFR-TKI药物的使用局限在不可手术的晚期患者。然而，对于手术切除并合并EGFR基因突变患者，打好EGFR-TKI这张牌也非常重要，术后辅助还是复发转移后挽救？这是一个问题。

一、早期探索

早期的探索道路并不平坦。BR19研究纳入完全手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者，不检测EGFR突变状态，1:1随机分组，接受吉非替尼或安慰剂。结果显示：无病生存（DFS）及总生存（OS）均无获益，提前结束研究（计划纳入1242例，实际入组503例）[3]。

随后发表的RADIANT研究，虽然考虑了EGFR基因状态，但采用免疫组织化学或荧光原位杂交检测EGFR的表达或扩增。研究纳入973例患者（2:1随机分组），厄洛替尼对比安慰剂，总体人群及EGFR阳性人群DFS差异均无统计学意义[4]。

二、标志性研究

转折发生在2017年，ADJUVANT（NCT01405079）研究是一项前瞻性Ⅲ期随机对照研究（图1），针对完全切除的病理Ⅱ-ⅢA 期（N1-N2）的、伴有EGFR突变的NSCLC患者，1:1随机分组，吉非替尼（111例）对比长春瑞滨联合顺铂（VP）化疗（111例）。

结果显示：吉非替尼组中位DFS 28.7个月，化疗组18.0个月，危险比（HR）=0.60，p=0.0054，达到了主要研究终点（图2）。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新DFS为吉非替尼组30.8个月，化疗组19.8个月，HR=0.56，p=0.001。亚组分析数据显示，N2患者从吉非替尼辅助治疗获益更多[5, 6]（图3）。

图1.  ADJUVANT研究设计

图2. ADJUVANT更新DFS（2020ASCO）

图3. ADJUVANT亚组分析（2020ASCO）

三、再添佐证

2018年发表的EVAN（NCT011683175）研究，纳入完全切除的EGFR突变的ⅢA期 NSCLC 患者，1:1随机分组，术后予厄洛替尼（51例）对比长春瑞滨+顺铂（VP）化疗（51例）。结果显示：厄洛替尼组2年DFS率为81.4%，95%CI 69.6-93.1；化疗组为44.6%，95%CI 26.9-62.4；相对风险（RR）1.823，95%CI 1.194-2.784；p=0.0054[7]。

四、对前期研究的探索和分析

EGFR-TKI辅助治疗对什么样的患者更具优势？如前所述，未有效选择EGFR突变患者的BR19和RADIANT均遭遇了失败，而获得成功的ADJUVANT和EVAN研究均选择EGFR突变人群。有学者针对已经发表的研究进行了进一步分析。

一篇发表于2019年的Meta分析共纳入6个随机对照试验（RCT），肿瘤分期：IB-IIIA。其中2个研究（BR19、RADIANT）为EGFR-TKI对比安慰剂，未筛选EGFR基因突变，BR19研究实际纳入EGFR突变患患者15例（吉非替尼组7例，安慰剂组8例），RADIANT实际纳入EGFR突变患患者161例（厄洛替尼组102例，安慰剂组59例）；另外3个研究为EGFR-TKI对比化疗，纳入患者全部为EGFR基因突变。

共包含1901例患者（EGFR基因突变601例）的合并分析显示：EGFR突变患者EGFR-TKI辅助治疗DFS优于化疗，HR 0.42，95%CI 0.19-0.93；EGFR野生型患者EGFR-TKI辅助治疗DFS与安慰剂相似，RR为1.00，95%CI 0.62-1.60。EGFR-TKI辅助治疗，选择优势人群（EGFR基因突变）是关键[8]。

Lu在2019年发表的Meta分析，探讨了EGFR-TKI与肿瘤分期的关系。共纳入9个研究2467例质量可接受的患者，其中6个随机对照试验，3个回顾性队列研究，总体EGFR突变率为48.62%。分析显示：I期患者<50%、IIIA期>30%的亚组DFS明显改善（HR 0.46；95%CI 0.35-0.60），I期患者>50%、IIIA期<30%的亚组DFS无显著改善（HR 0.90；95%CI 0.77-1.04）。提示IIIA期患者EGFR-TKI术后辅助获益优于I期患者，EGFR-TKI在I期患者的应用一度备受争议[9]。

五、三代EGFR-TKI进军术后辅助领域

ADAURA[10]是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（图4），纳入完全切除后的IB-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，1:1随机分组，分别接受奥希替尼（339例）和安慰剂（343例）辅助治疗。基于奥希替尼突破性优势，2020年4月10日，阿斯利康官网宣布提前揭盲。

结果显示：II-IIIA期的患者，奥希替尼对比安慰剂，DFS的HR为0.17，95％CI 0.12-0.23，p<0.0001（图5）。同时，在总人群中，DFS的HR为0.21，95％CI 0.16-0.28，p<0.0001，实现了IB-IIIA期全线获益（图6）。

ADAURA的公布，将EGFR-TKI术后辅助的可能获益人群进一步扩大，也部分回答了EGFR-TKI用于IB期患者的争议。

图4. ADAURA研究设计（2020ASCO）

图5. ADAURA主要研究终点（2020ASCO）

图6. ADAURA全人群亚组分析（2020ASCO）

六、思考与问题

1

关于联合治疗

两个小样本研究探索了化疗联合EGFR-TKI辅助治疗模式。Feng等对IB-IIIA期EGFR基因突变的术后NSCLC患者，1:1随机对照，采用含铂双药化疗联合埃克替尼（21例），对比含铂双药辅助化疗（20例）。结果显示：化疗加埃克替尼组和单纯化疗组的12个月DFS率分别为100%和88.9%（p=0.122），18个月DFS率分别为95.2%和83.3% （p=0.225），24个月DFS率分别为90.5%和66.7%（p=0.066）。化疗加埃克替尼组与单纯化疗组的DFS差异无统计学意义[11]。 

Li进行的II期研究纳入完全切除的NSCLC者60例，IIIA-N2、EGFR突变（19del或L858R），1:1随机分配，分别接受单独化疗（培美曲塞+卡铂，30例）和化疗（培美曲塞+卡铂）联合吉非替尼（30例）。结果显示：接受化疗联合吉非替尼治疗的患者的DFS明显长于单独接受化疗的患者：39.8个月 vs 27.0个月，HR为0.37；95%CI 0.16-0.85；p=0.014[12]。

不仅如此，ADAURA[8]研究的全人群DFS亚组显示：既往接受过辅助化疗的患者（378例），DFS的HR为0.18；95%CI 0.11-0.29；既往未接受过辅助化疗的患者（304例），DFS的HR为0.23；95%CI 0.13-0.38（图6）。提示既往接受过辅助化疗的患者更有可能从奥希替尼治疗中得到DFS获益。以上结果提示，对于某些特定高危人群，EGFR-TKI联合化疗的辅助治疗方式可能取得更好的效果。

2

关于治疗时间

现有的研究设计多采用2年辅助治疗时间，ADAURA研究采用了3年。目前尚无循证医学证据提供最佳的用药时间。ADJUVANT事后分析显示：吉非替尼治疗≥18个月与治疗时间<18个月的患者，中位OS分别为NR（64.0-NC）和35.7个月（25.7-NC），p<0.001，差异有统计学意义[6]。

在II期单臂SELECT研究中，100例术后NSCLC患者接受厄洛替尼治疗。中位随访5.2年，共40例患者复发，其中4例在EGFR-TKI治疗过程中复发，36例在停用EGFR-TKI后复发，停药至复发的中位时间为25.4个月（0-79个月）。值得注意的是，复发患者接受EGFR-TKI治疗的时间明显短于未复发者（Wilcoxon rank sum p=0.027）[13]。

另外也有分析认为，BR19研究最初设计的服药时间为2年，由于研究提前结束，实际给药时间很短（仅约4.8个月），可能是BR19研究失败的因素之一[3]。

ADAURA研究中，奥希替尼中位持续暴露时间达22.3个月（0-43），其DFS的明显获益，或许也与其较长的药物治疗时间有关。因此，有学者认为EGFR-TKI术后辅助治疗时间可以延长。三代药物高效低毒的的特点，可以最大限度减少因为疾病进展、毒性不耐受等情况导致的停药，是EGFR-TKI术后辅助治疗的趋势。

具有不同期别/淋巴结转移数量/合并基因突变等不同临床特征的患者，术后复发转移的风险不同，其辅助靶向治疗的时长是否应该有所区别呢？这个问题还需要相应的临床研究支持。

3

关于复发模式

ADJUVANT研究团队对患者进行了长期随访（中位随访36.5个月），共124例疾病进展，其中吉非替尼组58例肿瘤进展，7例在进展前死亡；VP化疗组56例进展，3例在进展前死亡。共114例肿瘤进展的患者被纳入事后分析，吉非替尼组有2例复发部位没有详细记录，在估计复发部位时被忽略不计。

如图7显示：两组的局部复发率分别为3.4%和2.8%；远处转移部位不尽相同，吉非替尼组最常见的首次远转部位为中枢神经系统，占27.4%，VP辅助化疗组占24.1%（P=0.611）；VP辅助化疗组以颅外转移为初次复发部位的较多，占36.8%，吉非替尼组为22.6%（p=0.031）[14]。

图7：ADJUVANT肿瘤进展方式

综上所述，EGFR-TKI在EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗领域已经占据了一席之地，然而，还有很多未解决的问题，需要进行进一步的临床研究来阐明。