T-DM1联合阿替利珠单抗对比T-DM1治疗HER2+晚期乳腺癌
HER2阳性晚期乳腺癌难以治愈，亟需新的治疗策略。T-DM1是由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与抗微管细胞毒药物DM1连接而成的抗体-偶联药物，阿替利珠单抗是工程化单克隆抗体，通过抑制PD-L1与其受体PD-1和B7-1的结合，能够恢复和增强抗肿瘤免疫功能。T-DM1联合免疫治疗药物阿替利珠单抗可能会增强T-DM1的HER2靶向细胞毒活性。2020年10月《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncol，IF:33.752）杂志发表KATE2研究结果。KATE2是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心2期临床研究 ，旨在评估既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者T-DM1联合阿替利珠单抗的疗效和安全性。
研究方法
在2016年9月26日-2017年8月7期间，入组年龄≥18，ECOG 0-1分，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的患者，按照2:1随机分为T-DM1（3.6 mg/kg）+ 阿替利珠单抗（1200 mg）每三周给药治疗组及T-DM1 +安慰剂对照组。按照PD-L1状态、地区以及是否存在肝脏转移等进行进一步分层。主要研究终点是研究者评估的ITT人群的PFS（定义为自随机化开始至首次出现复发或任何原因导致的死亡）和安全性（不良反应出现的频率和严重程度），次要研究终点是OS和客观反应率等。
研究结果
该研究最终入组202例患者，其中T-DM1联合阿替利珠单抗治疗组133例，对照组为69例。由于T-DM1+阿替利珠单抗组患者的疗效较差且不良事件发生比例较高，根据孤立数据评审委员会的意见，该试验于2017年12月11日揭盲（该日期被设定为主要分析的临床截止日期）。两组中位随访时间分别为8.5个月和8.4个月，结果显示T-DM1+阿替利珠单抗组和对照组的PFS 分别为8.2个月和6.8个月（HR=0.82, 95％CI: 0.55-1.23, P=0.33，图1）。
图1. ITT人群的PFS
PD-L1阳性者，T-DM1+阿替利珠单抗治疗的中位PFS为8.5个月，对照组为4.1个月（HR=0.60, 95% CI: 0.32–1.11, P=0·099, 图2）。
图2 PD-L1阳性亚组的PFS
在PD-L1阴性亚组，T-DM1+阿替利珠单抗组和对照组分别有41个和21个PFS事件，中位PFS分别为6.8个月和8.2个月（HR=1.02, 95% CI: 0.60–1.74, 图3）。
图3 PD-L1阴性亚组的PFS
安全性数据，T-DM1+阿替利珠单抗组发热是T-DM1+阿替利珠单抗组最常见的不良反应。最常见的3级及以上的不良反应为血小板减少（13% vs 4%），谷草转氨酶升高（8% vs 3%）、贫血（5% vs 0%）、中性粒细胞减少（5% vs 4%）和谷丙转氨酶升高升高（5% vs 3%）。T-DM1+阿替利珠单抗组发生严重不良反应比例为33%（43例），高于对照组19%（13例），且在T-DM1+阿替利珠单抗组中有1例患者因为嗜血细胞综合征而死亡。其余死亡均为疾病进展所致。
次要研究终点，两组的客观反应率相似（45% vs 43%），PD-L1阳性亚组的客观反应率分别为54%和33%，PD-L1阴性亚组的客观反应率分别为39%和50%。OS中期分析数据截止日期为2018年12月11日，T-DM1+阿替利珠单抗组和对照组的中位随访时间分别为19.0个月和18.2个月。共报告了52例OS事件（T-DM1+阿替利珠单抗组32例，对照组20例），两组均未达到OS中位值，12个月的OS率均为89%。在PD-L1阳性和阴性亚组中，两组OS也均未达到中位值。
研究结论
T-DM1联合阿替利珠单抗方案没有获得PFS有临床意义的改善，且联合治疗组的不良反应更多。需要进一步评估联合治疗在PD-L1阳性的HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效。
讨论
在Ⅲ期的IMpassion130试验中已经证实了阿替利珠单抗在PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者中PFS的显著改善（7.5月vs 5.0月，P<0.001）。为研究免疫治疗联合抗HER2治疗的疗效，研究者开展了KATE2研究，结果显示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中T-DM1联合阿替利珠单抗没有获得有临床意义的PFS的改善，且联合治疗组的不良反应更多。但是在预设的探索性分析中显示PD-L1阳性亚组呈现出PFS获益，但是由于样本量较小，入组基线不均衡，尚不能肯定这种获益的实际价值。既往1b/2期的PANACEA研究探索了在HER2阳性转移乳腺癌患者当中曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗的疗效，结果显示PD-L1阳性患者具有良好的疗效，而不是在PD-L1-患者中。
T-DM1的安全性和耐受性在HER2阳性晚期乳腺癌患者中已经得到了很好的证实，KATE2试验表明T-DM1基础之上增加阿替利珠单抗与T-DM1联合安慰剂相比，不良反应谱相似，但值得注意的是在T-DM1+阿替利珠单抗组因不良事件引起的治疗中断的发生率较高，且发生了1例与治疗相关的死亡事件。未来Ⅲ期试验中将进一步评估肺炎、肝功异常等相关安全性数据。
研究者指出作为Ⅱ期研究，KATE2研究样本量较小，而且尚不知道哪类HER2阳性晚期乳腺癌患者能够获益于联合PD-L1单抗的免疫治疗。KATE2研究中其他探索性免疫相关生物标记物，如PD-L1基因、效应T细胞、免疫组化CD8以及肿瘤浸润淋巴细胞高表达者均显示出更高的PFS改善以及更低的疾病进展的风险，提示较高的免疫原性患者应用T-DM1+阿替利珠单抗的疗效可能会更优。因此，期待在Ⅲ期临床试验中能够进一步研究HER2靶向药物联合阿替利珠单抗的疗效并进行相关亚组的大样本分析。
参考文献
Emens LA, Esteva FJ, Beresford M et al. Trastuzumab emtansine plus atezolizumab versus trastuzumab emtansine plus placebo in previously treated, HER2-positive advanced breast cancer（KATE2）: a phase 2, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol 2020 10;2110（10）.
