肺癌联合治疗时代，火与油的CP打造疗效新高度

免疫治疗和放疗分别都是肿瘤的重要治疗手段，两者的作用机制、作用目标和方法截然不同。随着肺癌联合治疗模式的发展，学者发现放疗与免疫治疗联合使用竟可以起到“1+1＞2”的作用。时值全球肺癌关注月，医学界肿瘤频道特邀上海市胸科医院放疗科余雯教授，分享放疗与免疫药物结合的治疗模式。两者如何打出配合战？毒性是否增加？适用人群有哪些？下文知晓。

医学界：放疗联合免疫治疗有哪些协同作用？

余雯教授：PD-1/PD-L1单抗免疫治疗是通过恢复机体自身的免疫力来抵抗肿瘤，属于系统性治疗；放疗则通过破坏肿瘤细胞DNA来控制肿瘤，属于局部治疗，因此放疗与免疫治疗为两种不同的治疗模式。研究发现，放疗除了对肿瘤的直接杀伤作用以外，还对机体的免疫系统有一定的作用：

①放疗可以引起肿瘤免疫原性细胞死亡，并通过释放肿瘤的特异性抗原来激活机体的免疫系统。打个生动比方：肿瘤是机体的敌人，机体免疫系统是作战的士兵，放疗起到的作用就是将敌军的“识别信号”释放给士兵。

②放疗可以通过促进抗原递呈细胞来将肿瘤抗原传递给T细胞，打个生动比方：放疗可以促使敌军的“识别信号”更快、更好地传递给防御系统。有趣的是，肿瘤抗原不仅是存在于放疗照射部位，在身体其他转移灶也可能同时存在相同的肿瘤抗原。因此，经放疗后，机体防御系统对放疗靶区外其他表达同样肿瘤抗原的癌症细胞也能起到更好的识别和杀伤作用，这就是放疗“远隔效应”的体现。

③放疗可以通过释放一些炎症因子来诱导T细胞浸润到肿瘤组织中，将防御士兵聚集到肿瘤“根据地”，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。部分学者将放疗与免疫治疗比喻成“火+油的CP”——免疫治疗将肿瘤“浸泡在油中”做好“燃烧”的准备，放疗发挥“火把”的作用使肿瘤“燃烧”，两者联合有很好的协同增效作用。

医学界：放疗与免疫治疗联合使用时的治疗时机如何？

余雯教授：放疗与免疫治疗联合使用的最佳时机目前还在研究阶段。从目前的动物实验来看，放疗与免疫同时使用，或放疗结束后尽早开始免疫治疗可能治疗效果会更好。从现有的临床试验数据来看，有两种较有优势的联合模式：

①局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在同步放化疗结束后，使用免疫治疗进行巩固，放疗结束后2周内开始免疫治疗效果更佳。

②晚期NSCLC伴有寡转移（转移灶≤5个）的患者，在原发灶或转移灶接受立体定向放疗后的7天内接受免疫治疗，也会达到比较好的协同作用。

医学界：放疗联合免疫治疗是否会增加肺损伤？

余雯教授：无论是放疗或免疫治疗，都有可能引起肺间质性改变的作用，因此两者联用理论上会增加肺损伤的发生率。不过，从现有的临床研究数据来看，放疗与免疫治疗联用并没有显著增加严重的（3级及以上）放射性或免疫性肺损伤发生率，所以大家也没必要过于担心。

①局部晚期患者：在经典的PACIFIC III期研究中，NSCLC患者使用同步放化疗序贯免疫巩固治疗，使用免疫治疗组的严重肺损伤发生率约为3.4%。另外，在日本一项真实世界研究中，这种联合治疗模式严重的放射性或免疫性肺损伤发生率约为6%，致死性肺损伤发生率约为1.5%。

②晚期患者：NSCLC患者在放疗后使用免疫治疗的3级及以上肺损伤发生率约为5%-6%。有研究显示，相对于欧美患者，中国患者的基础肺炎发生率较高，因此使用放疗+免疫时我们要更加关注肺损伤的发生。

医学界：放疗与免疫联用，如何降低不良反应发生？

余雯教授：我们需要从几个方面来降低不良反应发生：

①患者的筛选：包括患者需要接受放疗的靶区病灶大小，患者既往是否有间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病，患者既往是否接受过免疫治疗，是否出现过免疫性肺炎。

②放疗与免疫治疗的联合模式：放疗与免疫的同期使用所引起的不良反应大于序贯（一前一后）使用。

③免疫药物的选择：从现有研究的间接对比，PD-1单抗的肺损伤发生率较PD-L1单抗略高。

④放疗剂量的把控：在放疗计划设计时，需要评估是否超过正常肺组织的耐受剂量，尽可能降低正常肺的受照射剂量和体积。

医学界：目前有哪些放疗联合免疫的组合类型取得较好的结果？

余雯教授：目前，放疗与免疫治疗取得较佳的结果为用于局部晚期NSCLC的PACIFIC研究。该治疗模式是，在不可手术切除患者中，经过同步放化疗达到缓解后，在42天内使用PD-L1单抗巩固治疗并持续1年。这种联合模式的中位无进展生存期（PFS）要比不使用免疫巩固治疗组延长了约1年，而中位总生存期（OS）延长了约1年半。放化疗序贯免疫让近半数不可手术切除局部晚期NSCLC患者活过4年，达到了与这个期别的手术切除相当、甚至更好的疗效。

此外，对于晚期NSCLC，特别是有寡转移的患者，在原发灶和转移灶都接受放疗（特别是根治剂量的放疗）后再使用免疫治疗，其中位PFS较单纯免疫治疗延长至近3倍，中位OS也可达到约3.5年，这对于晚期患者可说是非常令人满意的数据。

值得一提的是，我们在使用免疫治疗时非常看重PD-L1表达的高低，但是，当免疫治疗加上放疗后并没有对PD-L1表达有特别要求，这是因为放疗可以诱导PD-L1表达的上调，从而增加肿瘤对免疫治疗的反应。