韩宝惠：“盘”根究底，“肺”比寻常——2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点

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韩宝惠

上海市胸科医院呼吸科主任、GCP主任
国务院特殊津贴获得者
CSCO血管靶向专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行院长
上海市医师学会呼吸分会副会长

“盘”根究底，“肺”比寻常

2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点

韩宝惠

尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅研究对外公布研究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行一起分享。

EGFR通路

1 开疆拓土，关口前移

靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来，靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关研究出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代表性研究。今年，几项研究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。

ADJUVANT研究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低40%，由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。但是，今年ASCO年会上，ADJUVANT研究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和79.2个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式的疗效并不存在本质差异。因此，一代EGFR-TKI在这部分患者中的合理介入时机目前还存在争议。

一代药物治疗虽然失败了，但三代药物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。ADAURA研究探索了三代药物在术后辅助治疗中的地位。与ADJUVANT研究不同的是，该研究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该研究纳入了Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了83%，即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风险或复发风险达82%。凭借这一出色的研究成果，研究顺利登顶《新英格兰医学杂志》。而患者的最终OS令人期待。

2 联合治疗：惊讶与惊喜

目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药的研发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配和“排兵布阵”以提高疗效，则是今年的一个热点。

前期，笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。研究共入组60例患者，25%的患者基线有脑转移，56例患者组成意向性分析人群。数据显示，全组患者ORR达到91.1%，DCR达到100%，20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到。从初步公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的“惊喜”。今年ESMO年会上，我国学者公布了一个相似的组合——阿帕替尼联合吉非替尼，结果显示，联合阿帕替尼可将疾病进展风险降低30%。目前，两项研究的OS数据尚未公布，能否将PFS的获益转化为OS的获益令人期待——与血管靶向联合的治疗策略中，OS的获益往往出乎意料。今年ASCO年会，NEJ-026研究公布了最终的OS数据，结果显示，联合组和单药组分别有25.9%和23.2%的患者在进展后接受奥希替尼作为后线治疗，两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义（HR=1.00；95%CI：0.68-1.48），这一结论与2018年公布的JO25567研究的数据几乎一致。

除了与内科治疗联合外，与放疗等治疗联合以体现多学科综合治疗的研究同样带来了“中国惊喜”。今年ASCO年会，我国学者带来的SINDAS研究则再次为联合局部治疗提供了高级别循证医学证据。结果发现，联合局部治疗的患者，中位PFS达到20.2个月，在数值上已经超过了三代药物；与单纯接受一代药物治疗的患者相比，疾病进展风险降低39%。

但并不是所有的联合都可以成就“佳偶良缘”，部分强强联合并未带来预期效果，某些研究的结果甚至令人“惊讶”。

今年ESMO年会，来自日本的学者公布了奥希替尼±贝伐珠单抗治疗携带获得性T790M突变患者的疗效和安全性，结果令人大跌眼镜。研究发现，联合贝伐珠单抗治疗将疾病进展风险提高接近1.5倍，中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为9.4个月和13.5个月（HR=1.44，95%CI：1.00-2.08，P=0.20），两组的中位OS分别为未达到和22.1个月（P=0.96），仅ORR在联合治疗组更优，两组分别为68%和54%。此外，也有研究对贝伐珠单抗联合奥希替尼一线治疗晚期NSCLC患者进行了探索。今年5月发表于JAMA Oncology的一项单臂探索性研究纳入49例患者接受这一治疗，患者的中位PFS仅为19.0个月，在数值上并未比奥希替尼单药的18.9个月优异。因此，从现有数据来看，三代药物联合贝伐珠单抗似乎并未展示出预期的疗效，而联合化疗的FLAURA-2研究目前正在进行中，从今年ESMO Asia上刚刚公布的前期导入数据来看，患者的耐受性良好，并未出现非预期的安全性事件。

另一款单克隆抗体类的血管靶向药物——雷莫卢单抗与奥希替尼联合后线治疗携带继发性T790M突变的患者也开展了研究。在这项纳入25例患者的I期研究中，接受全剂量的两款药物治疗的ORR为76%，中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7个月和10.9个月。考虑到这仅仅是一个小样本探索性研究，患者的获益还需要进一步证实。

ALK通路

今年，在ALK通路上最亮眼的是首款三代ALK-TKI——劳拉替尼一线应用的数据公布，同时，国产二代药物恩沙替尼的研究结果也在WCLC的会前会上对外披露。从公布的数据来看，两款药物均展示了良好的治疗效果。

今年ESMO年会上公布的CROWN研究头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效和安全性。这也是该研究首次进行数据披露。该研究的主要研究终点为孤立评审委员会评估的PFS，劳拉替尼组和克唑替尼组分别为未达到和9.3个月，HR=0.28；次要研究终点为研究者评估的PFS，两组分别为未达到和9.1个月，HR=0.21。两组3度及以上不良反应发生率分别为72%和56%。

在WCLC会前会上公布的eXalt3研究数据，显示了国产二代药物恩沙替尼的疗效，其结果同样出色。在这一研究中，相较于克唑替尼，恩沙替尼显示了全方位的优势，两组的中位PFS分别为25.8个月和12.7个月；ORR分别为75%和67%；颅内应答率分别为64%和21%；首次1年颅内进展率分别为4%和24%。

目前，ALK通路已经形成了一代药物克唑替尼，二代药物塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代药物劳拉替尼“三世同堂”的局面，在靶向治疗的加持下，患者的中位OS超过7年，已率先进入肺癌的“慢病化”管理时代。但笔者也注意到，小部分患者即使接受多种靶向治疗，其中位OS与整体人群相比仍有较大差距，阐明其中的分子机制并优化这部分患者的治疗策略是未来值得探索的问题。

罕见突变——守得云开见月明

在EGFR和ALK这两条通路的竞争逐渐白热化的时候，针对少见/罕见突变的研究迎来突破，并涌现出多款十分出色的治疗药物。

1 RET通路

Loxo-292和BLU-667是两款针对RET重排的靶向药物，在今年ASCO年会上，两款药物所展示的疗效和安全性数据令人印象深刻。在LIBRETTO-001研究中，经治患者的ORR达到70%，中位PFS达到18.4个月，1年的PFS率为68%，初治患者的中位PFS目前尚未达到。此外，该药还具有良好的通过血脑屏障的能力，颅内ORR达91%，中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。从疗效的数据来看，几乎和EGFR这条通路上的三代TKI持平。可以说，这部分患者真正迎来了高效、低毒的靶向治疗时代。

与此同时，新一代RET-TKI的耐药机制研究也在同步开展。9月29日发表于《肿瘤学年鉴》的一项研究发现，RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者RET-TKI类药物耐药，但其突变频率较低，绝大多数发生在G810这个位点，包括G810S突变及G810C突变等；多数患者的耐药机制为非依赖RET通路，包括MET扩增或KRAS突变。而同期发表于Clinical Cancer Research的一项研究则发现，针对携带MET扩增的患者，在RET-TKI治疗的基础上进一步联合克唑替尼可克服耐药。

2 MET第14号外显子跳跃突变

约3-4%的晚期NSCLC患者携带MET第14外显子跳跃突变。今年，卡马替尼、替泊替尼及赛沃替尼这三款极具应用前景的药物公布了疗效和安全性数据。

GEOMETRY多队列研究探索了卡马替尼治疗这部分患者的疗效和安全性。数据显示，在经治患者和初治患者，卡马替尼的ORR分别为41%和68%。中位PFS分别为5.4个月和12.4个月，显示出了在这部分患者，尤其是初治患者中的较好疗效。但是，在携带MET扩增的患者中，治疗结果却并不理想：扩增倍数大于10的患者，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月；扩增倍数为6-9的患者，ORR为12%；扩增倍数为4-5的患者，ORR为9%；扩增倍数小于4的患者，ORR为7%；三组的中位PFS分别为2.7个月、2.7个月和3.6个月。但是，在临床实际工作中，MET扩增倍数＞10的NSCLC患者比例较低。因此，针对MET扩增的患者，目前还需要进一步探索高效的治疗手段。

替泊替尼是另一款针对MET第14号外显子跳跃突变的靶向治疗药物。其研究数据在今年ASCO年会披露。值得注意的是，尽管该研究在ASCO年会仅仅获得壁报展示的机会，但却力压众多口头汇报，同步发表于《新英格兰医学杂志》。数据显示，孤立评审委员会评估的PFS为8.5个月，基于液体活检和组织活检入组的患者，中位PFS分别为8.5个月和11.0个月；35%的患者停止替泊替尼治疗并接受后线治疗，中位OS为17.1个月。在11例有脑转移的患者中，孤立评审委员会评估的ORR为55%，反应持续时间为9.5个月，PFS为10.9个月。因此，从现有数据来看，替泊替尼具有良好的通过血脑屏障的作用。

3 HER通路插入突变

HER2通路的治疗近年来少有突破性进展，尤其是插入突变更是靶向治疗领域的“老大难”问题。最新的几项研究为这条通路的靶向治疗带来了希望。

今年7月，由我国学者牵头的国产药物吡咯替尼后线治疗HER2突变的晚期NSCLC的II期研究发表于Journal of Clinical Oncology。值得注意的是，该研究中，部分患者为重度治疗的患者，80%左右的患者携带插入突变。尽管如此，全组患者的ORR达到30%，中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%，为患者带来了新的治疗希望。

另外两款针对插入突变的药物——TAK788和波奇替尼的数据同样有所更新。今年ESMO年会公布的数据显示，TAK788治疗携带20外显子插入突变患者的ORR为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月，12个月PFS率为33%。而在ZENITH20研究中，波奇替尼单药治疗这部分患者的ORR为35.1%，DCR为70%，中位反应持续时间为5.1个月，中位PFS为5.5个月。有CNS转移的患者，ORR也达到28.6%。

对于HER1（即EGFR）通路的20号外显子插入突变，今年ASCO还报道了一种“老药新用”策略——奥希替尼加量。该研究共纳入20例患者，中位治疗线数为2线，基本是重度治疗的患者，结果显示ORR和DCR分别为25%和85%，中位PFS达到9.7个月，中位治疗持续时间5.7个月。目前，三代药物伏美替尼加量、阿法替尼/奥希替尼联合单抗类药物治疗20号外显子插入突变的研究也正在开展。

整体来讲，今年针对少见突变通路的研究较既往更多，尤其是在RET融合和MET第14号外显子跳跃突变这两条通路。在BRAF、KRAS等通路上，目前鲜有最新的突破性研究数据。

强强联合，未必1+1＞2

尽管联合治疗在晚期NSCLC的治疗中取得成功，但并非所有的联合治疗均可以产生1+1＞2的效果。即使在临床前研究中发现协同效应，但未必会得到临床研究数据的支持。

基础研究发现，较低的BRCA1基因mRNA水平和厄洛替尼治疗后较好的PFS有关。因此，从理论上讲，一代EGFR-TKI联合PARPi可提高疗效。但今年发表的一项II期临床研究却并不支持这一基础研究发现。这项名为GOAL的II期随机对照研究共纳入182例患者，结果发现，单药组和联合组的中位PFS分别为10.9个月和12.8个月，差异无统计学意义（HR=1.38，P=0.124），两组的OS分别为23.1个月和23.3个月，同样无统计学意义。

除“靶靶联合”外，靶向治疗与免疫治疗强强联合的结果同样令人失望。在ALK通路，已经有CkeckMate-370等研究发现，ALK-TKI联合免疫治疗并不能提高疗效，且严重不良反应，尤其是肝脏相关严重不良反应明显增加。最新研究发现，在EGFR通路，同样符合这一规律。今年10月5日发表于British Journal of Cancer的一项研究探索了吉非替尼联合度伐利尤单抗一线治疗携带EGFR敏感突变患者的疗效和安全性，这项I期、开放标签的多中心临床研究共纳入56例患者，给予全剂量两款药物治疗，结果发现，患者的ORR为63.3%，中位PFS为10.1个月，中位反应持续时间为9.2个月，疗效似乎并未显著提高，但35%的患者出现肝功能受损并导致治疗终止。

05其他

1 高龄人群的治疗选择

在临床试验中，患者往往被严格筛选，虽然内部一致性较高，但外部一致性较差，使得研究结果的外推受到一定影响。因此，部分研究聚焦于特殊人群的治疗，以期为这部分患者的用药提供依据。今年5月，JAMA Oncology发表的一项研究分析了高龄患者接受减量（100 mg）厄洛替尼的疗效和安全性。这项单臂、II期、前瞻性临床研究共纳入80例患者，中位年龄为80，超过临床试验中通常规定的75周岁上限。全组患者的ORR为60%，DCR为90%，全组人群的中位PFS和OS分别为9.3个月和26.2个月。安全性方面，14例患者出现3度及以上治疗相关不良反应，安全性整体可控。这项研究提示我们，对于高龄患者，给予减量的厄洛替尼治疗是安全、有效的。

2 驱动突变阳性，免疫治疗的大胆尝试

目前观点认为，对于驱动突变阳性和阴性的患者，其治疗策略是迥异的。但在经过多线治疗，患者无标准的靶向治疗选择后，这两部分患者的治疗则可以出现交叉和重叠，基于此，部分研究探索了免疫检查点抑制剂后线治疗携带驱动突变患者的疗效和安全性，其中具有代表性的ATLANTIC研究今年公布了最终的OS数据。该研究是一项开放标签的II期、开放性、多队列临床研究，探索了针对PD-L1抑制剂——度伐利尤单抗单药、三线及以后治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究根据患者PD-L1表达水平和驱动基因突变状态分为三个队列：队列1（EGFR或ALK阳性，PD-L1任意表达）；队列2（EGFR和ALK阴性，PD-L1任意表达）及队列3（EGFR和ALK阴性，PD-L1≥90%）。今年9月，该研究最终的OS数据发表于Lung Cancer。其中，队列1更新的数据为携带驱动突变的患者后线接受免疫治疗提供了前瞻性数据。结果显示，在携带驱动突变的患者中，高表达和低表达患者的OS分别为13.3个月和9.9个月，6个月OS率分别为64.8%和69.7%，12个月OS率分别为53.3%和40.4%，24个月OS率分别为40.7%和14.7%。有趣的是，亚组分析发现，EGFR基因突变的患者OS为16.1个月，在数值上优于ALK突变组的6.3个月。这项研究为携带驱动突变，尤其是EGFR敏感突变的患者后线接受免疫治疗提供了依据。

3 抗血管生成治疗的成与败

ALTER-0302研究显示，安罗替尼单药后线治疗晚期NSCLC患者可以带来PFS的获益。ALTER-0303研究则发现，安罗替尼带来的PFS获益可以转化为OS获益。基于这两项研究，安罗替尼成为肺癌领域目前唯一批准上市的小分子血管靶向药物。呋喹替尼是另外一款相似的药物，前期研究发现，该药三线及以后治疗晚期NSCLC患者同样可以带来PFS的获益，但今年更新后的OS数据则发现，这种PFS的获益并未转化为OS的获益。

目前，安罗替尼联合化疗、联合血管靶向治疗及联合免疫治疗的多中心随机对照研究正在进行中。

小结与思考

整体来讲，今年肺癌靶向治疗领域仍然涌现出了众多重磅研究，这些研究主要集中在以下几点：①针对少见突变的研究步伐加快，出现了众多极有前景的治疗药物；②在EGFR等研究比较成熟的治疗领域，则由晚期向中晚期迈进。③靶向、抗血管生成、细胞毒药物及免疫治疗的联合仍然是主旋律之一。但是，目前肺癌领域的治疗仍然有很多问题。首先，治疗不够精准。笔者现在说的精准，更多的是基于人群而不是基于个体，这就意味着即使携带同一突变的患者、接受相同的治疗，其预后仍可能千差万别，明确其背后的机制是实现真正“个体化”治疗的前提；其次，干预不够及时。多年来，肺癌领域的进展更多的体现在晚期肺癌治疗领域的进展，而早期肺癌的筛查、预防及干预领域的进展凤毛麟角，而早期肺癌的治疗效果往往是最好的。因此，针对早期肺癌，如何精准预防、及时干预，使肺癌的诊治“关口前移”，仍然需要大量研究；最后，标准化诊疗路径尚不完善。针对EGFR和ALK这两条通路已经建立了较为标准的诊疗路径，但对于少见突变的患者，其耐药后的诊治流程尚未建立，尤其是液体活检技术在优化这部分患者诊疗中的地位尚缺乏数据。

循证医学重塑了临床诊疗模式和诊治思路，未来会有更多的循证医学证据来规范临床诊疗，而如何在“循证”与“经验”之间找到平衡，并结合患者病情合理给出诊疗方案，则是每一个临床医生需要思考的问题。