范磊教授：CLL最新研究进展——靶向药和免疫治疗各放异彩
CLARITY研究：伊布替尼 + Venetoclax治疗复发性/难治性CLL达持续长期缓解
Oral 124；时间：2020年12月5日（周六）9:45 AM
方法
CLARITY是在R/R CLL患者中开展的IBR（伊布替尼）联合VEN（维奈克拉）的II期试验。如果外周血（PB）和骨髓（BM）中达到可测量的残留疾病（MRD）< 0.01%（MRD4），则计划提前停止治疗。IBR导入治疗2个月后，再加用VEN，两者联用最多2年。在第8、14、26个月评估成对PB和BM样本，并在多个时间点采集纵向PB样本。达确认CR以及PB和BM达MRD< 10-4 CLL细胞（MRD4）后，则可终止治疗。
结果
50例可评价患者中，23例患者在M38时或之前停止了两种治疗；大多数是由于达到MRD4（17/23）。在因MRD阴性而停药的18例患者中，14/18例患者的MRD仍 < 0.01%。总体而言，联合治疗第一年后MRD缓解持续改善，24/50（48%）例患者在第26个月BM中达到MRD4，而20/50（40%）例患者在第14个月达到MRD4。联合治疗4个月后，第26个月MRD< 0.01%的患者中位log CLL消除为2.9（范围0.2～4.8），而第26个月MRD≥0.01%的患者为1.4（范围0.1～4.6）。所有组从第4个月至第8个月的疾病消除较慢，第26个月达到 < 0.01%MRD的患者和≥0.01%MRD的患者的中位log CLL消除分别为1.1和0.7。第8个月后（IBR + VEN联合治疗6个月），MRD≥0.01%的患者通常显示随后log消除/年< 0.5。在第38个月MRD < 0.01%的20例可评价患者中，IBR + VEN联合治疗6个月时7/20例（35%）、12个月时14/20例（70%）和24个月时18/20例（90%）已达到MRD消除。
总结/结论
达uMRD停药标准的患者，38个月后IBR + VEN缓解仍持续存在。初始疾病耗竭率（在IBR + VEN联合暴露的前两个月期间）可高度预测复发性/难治性CLL对IBR + VEN联合治疗的长期反应。IBR + VEN联合治疗12个月后未显示疾病快速清除和持续MRD的患者通常具有与IBR单药治疗相似的疾病稳定或缓慢降低。
BRUIN研究：非共价BTK抑制剂LOXO-305治疗经治CLL/SLL，疗效不受BTK C481突变影响
Oral 542；时间：2020年12月7日（周一）7:00 AM
背景&方法
共价BTKi具有显著疗效，但通过产生耐药性和因不良事件停药可发生治疗失败。BTK C481突变时，共价BTK抑制剂的活性显著降低或不存在。而BRUIN是一项多中心1/2期试验，采用可抑制野生型（WT）和C481突变的可逆BTK抑制剂 LOXO-305治疗接受过 > 2种治疗的晚期B细胞恶性肿瘤患者。主要终点为确定MTD/RP2D。在此报告的为CLL/SLL的数据。
结果
纳入186例B细胞恶性肿瘤患者包括94例CLL/SLL并接受7个剂量水平（25 mg～300 mg QD）治疗。在94例CLL/SLL中，中位年龄为69，中位既往治疗数为4。84%的CLL/SLL患者既往接受过BTKi治疗，21%接受过PI3K抑制剂，31%接受过venetoclax。入组时， 21%（13/63）17p缺失，30%（27/91）TP53突变，84%（51/61）未突变IGHV。LOXO-305表现出较高的口服暴露量，在整个给药间隔内，≥100 mg QD的剂量超过BTK IC90。未发生DLT或剂量降低。在首个剂量水平25 mg QD下观察到缓解。因此，200 mg QD为RP2D。88例CLL/SLL（94%）仍在接受治疗，65例疗效可评价（58例BTKi治疗患者，7例BTKi初治患者）。所有患者的中位随访时间为3个月，应答者为6.7个月。ORR为57%，23例PR、14例PR-L、26例SD、1例PD和1例NE。如共价BTK抑制剂所观察到的，缓解随时间推移而加深；在随访至少6个月的患者（n = 26）中，ORR为77%。缓解率不受治疗前是否存在BTK C481突变、既往停用BTKi的原因（即进展vs不耐受）或既往接受的其他类别治疗（包括共价BTK和BCL2抑制剂）的影响。
结论
LOXO-305在既往多线治疗（包括共价BTKi和BCL2抑制剂）后的强化预治疗、预后较差的CLL/SLL患者中表现出良好的疗效。此外，LOXO-305的活性并不局限于BTK C481突变患者。LOXO-305耐受性良好，治疗指数较宽。
Transcend CLL 004：Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel）治疗的复发性/难治性CLL/SLL 1期单药队列的更新随访
Oral 546；时间：2020年12月7日（周一）8:00 AM
背景&方法
Liso-cel是一种靶向CD19、4-1BB嵌合抗原受体（CAR）T细胞产品。TRANSCEND CLL 004是一项1/2期开放研究，采用Liso-cel治疗R/R CLL/SLL患者。纳入既往接受过≥3线（标准风险疾病）或≥2线（高风险疾病：del[17p]、TP53突变、未突变IGHV或复杂核型）的患者。患者接受2个剂量水平（DLs）之一的liso-cel输注：50 × 106（DL1）或100 × 106（DL2）CAR+T细胞。在此报告的是1期单药治疗队列患者在中位随访18个月（mo）后的结局。
结果
分别有23例和22例患者可评价安全性和疗效。中位年龄为66，中位既往治疗数为6，83%的患者患有高风险疾病。所有患者（N = 23）既往均接受过伊布替尼治疗，91%（N = 21）对伊布替尼耐药或在伊布替尼治疗期间复发，9%（N = 2）对伊布替尼不耐受；48%（N = 11）对既往BTKi和venetoclax均耐药。安全性特征与之前报告的相似；随着随访时间的延长，未出现晚期或延迟的关注不良事件。疗效可评价患者中的ORR为82%；CR/CRi率为45%。在中位随访18个月时，对liso-cel已达到缓解的患者未达到中位缓解持续时间（NR），所有疗效可评价患者的中位PFS为18个月。既往BTKi和venetoclax均难治患者的ORR与总体可评价人群相似，CR率为60%。在20例MRD可评价患者中，15例（75%）达PB uMRD，其中13例（87%）达BM uMRD，大多数（60%）在第30天达到BM uMRD。初步数据显示，11例患者中的4例（36%）在输注后18个月内可在血液中检测到liso-cel。
结论
在既往多线经治以及高危R/R CLL/SLL（包括对BTKi和venetoclax均耐药的患者）中，Liso-cel治疗达到较高uMRD率。缓解迅速且持久，输注后18个月可检测到liso-cel，未出现关注的晚期或延迟不良事件。
范磊教授点评
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性的淋巴细胞增殖性肿瘤，以往治疗以联合免疫化疗为主，近年来随着多项前瞻性对照临床研究的数据公布，目前各大指南对于CLL的治疗多推荐以BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼等）为主的治疗策略，但是单纯基于BTK抑制剂为主的治疗策略也存在一些问题：第一，单药BTK抑制剂治疗CLL疾病控制率较好，但是深度缓解患者较少，需要持续用药；第二，随着BTK抑制剂的广泛使用，越来越多患者出现了BTK耐药情况。本次ASH会议中CLARITY研究公布的结果显示BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂venetoclax（维奈克拉）治疗复发难治CLL不仅获得较好的疾病控制，而且部分患者获得了深度缓解（MRD阴性），并且在尝试停药的患者中发现可以存在长期疾病缓解，为复发难治CLL乃至初诊CLL的治疗提供了新思路。针对广泛使用BTK抑制剂后出现的临床耐药问题，本次ASH会议的BRUIN研究对于既往已经暴露过伊布替尼治疗的CLL患者，给予新一代BTK抑制剂LOXO-305治疗（可逆性抑制野生型和C481突变）有效率达到57%，并且随着使用时间的延长缓解率逐步提高至77%，为此类伊布替尼耐药患者提供了新的临床解决方案。此外，目前临床上对于已经使用过BTK抑制剂，尤其是联合维奈克拉等新药治疗失败后的CLL患者缺乏临床有效的治疗措施，临床预后较差，本次会议Transcend CLL 004研究探索性的利用CART-CD19（liso-cel）治疗多线治疗失败的CLL患者，此类患者大多数已经接受过BTK抑制剂治疗，并且48%对BTK抑制剂和维奈克拉均耐药，使用liso-cel治疗后ORR为82%；CR/CRi率为45%，中位PFS为18个月，其中75%达PB uMRD， 87%达BM uMRD，提示CAR-T是此类多重耐药CLL患者的治疗新选择。
