CDK4/6抑制剂探索HR+乳腺癌辅助治疗，monarchE研究能否改变临床实践？

研究背景
临床诊疗过程中，超过90%的乳腺癌患者被诊断为早期乳腺癌（EBC）。其中，大多数HR+患者在标准治疗后不会复发或发生远处转移，但仍有高达30%的患者具有高风险临床和/或病理学特征，可能在术后2年内发生远处转移，比如腋窝淋巴结转移有4个以上转移灶、原发肿瘤大小≥5cm、Ki67表达高于20%的早期乳腺癌患者中。因此，这部分患者需要新的治疗手段来预防早期复发和远处转移。

在过去的20年中，尽管进行了很多重要的研究，但并没有针对HR+/HER2-早期乳腺癌的突破性药物和临床研究问世，以显著延长患者生存期、降低复发风险。Abemaciclib是一种口服、连续给药的CDK4/6抑制剂，已获批用于HR +/HER2-晚期乳腺癌（ABC）。ABC中abemaciclib的疗效和安全性支持在辅助治疗背景下进行III期评价。

研究方法
monarchE是一项开放标签的III期研究，旨在评估CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合内分泌治疗的术后辅助治疗方案能否优于单纯内分泌治疗。研究入组人群为HR +/HER2-高复发风险的EBC患者，其亚组人群包括腋窝淋巴结转移≥4个，或1-3个腋窝淋巴结转移但满足肿瘤大小5 cm、组织学3级及Ki-67表达高于 20%中的一个条件。入组人群按1:1随机分配至abemaciclib（150 mg BID给药2年）+ 内分泌治疗（ET）组或ET单药组。计划对293例IDFS事件进行预先规定的期中分析。主要终点是根据STEEP标准的侵袭性无病生存期（IDFS）。次要终点包括无远处复发生存期（DRFS）、总生存期和安全性。

研究结果
研究中，共5637例患者接受随机分组，中位随访15.5个月后，12.5%的患者完成了2年治疗周期，超过70%的患者仍在2年治疗周期内。其中，在意向治疗人群中观察到323例IDFS事件，阳性疗效需要双侧P值 < 0.0264。

研究结果显示，Abemaciclib + ET（n=136）组的IDFS与ET单药（n=187）相比统计学显著改善（P=0.0096，HR：0.747，95%CI：0.598，0.932），IDFS事件风险降低25.3%。两组的2年IDFS率分别为92.2%和88.7%。同时，DRFS观察到相似改善（HR：0.717，95%CI：0.559，0.920），2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。在所有预先规定的亚组中均观察到一致的获益，其中对于之前接受过新辅助化疗的患者，联合治疗组IDFS事件风险可降低31%，而对于之前接受过辅助化疗的患者，联合组的IDFS事件风险可降低24%。另外，这项临床研究纳入了相当一部分绝经前患者，Abemaciclib联合ET治疗使这些患者的复发风险降低了37%。也就是说，与总体人群相比，这组人群复发风险的降低幅度更大。这对于平均发病年龄为45-55，多处于绝经期的中国患者具有更为重要的意义。

安全性方面，Abemaciclib组中最常见的AE为腹泻（82%）、中性粒细胞减少症（45%）和疲乏（38%），对照组中为关节痛（31%）、潮热（21%）和疲乏（15%）。安全性与Abemaciclib的已知特征一致。

研究小结
monarchE是第一个证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌IDFS的研究。monarchE研究虽然只公布了中期分析结果，但已观察到323个事件，占总体预计事件的80%，所以其统计学的意义具有一定的代表性。然而，monarchE研究中位随访时间只有15.5个月，且仅有12.5%的患者完成了两年的治疗周期。众所周知，HR+早期乳腺癌的复发风险有两个高峰，一是诊断后的2~3年以内，二是术后的5年~10年，因此在如此短随访时间内的统计学数据是否能够转化为后续的持续获益，还需要进一步结果的验证。

安全性方面，Abemaciclib联合治疗期间有两个主要的副作用，其一是腹泻，发生率较高，但只发生在治疗的早期，患者在使用药物一段时间之后通常就能够耐受，且发生三级以上腹泻事件的患者仅占总体用药患者的7.6%，是一个较低的比例。另一个比较常见的副作用是中性粒细胞降低，但其降低的程度较轻，只有不到20%的患者会达到三级及以上的中性粒细胞减少。总体来讲，Abemaciclib联合内分泌治疗的安全性和耐受性都是良好的。

参考文献
Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+/ HER2 -, Node Positive, High Risk,Early Breast Cancer（monarchE）. 2020 ESMO Asia Abs 2MO.