如何有效预测ENKTL患者CNS风险？针对R/R AML的抗体偶联药物获FDA孤儿药资格！
要点一览
1.Blood：CNS-PINK可有效预测ENKTL患者CNS复发风险，S-ID-MTX或可有效预防ENKTL患者CNS的复发。
2.Lancet Haematology：达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）能显著改善适合移植的NDMM患者的与健康相关的生活质量。
3.Blood：卡非佐米、来那度胺联合地塞米松（KRd）方案贯穿于适合移植NDMM患者的全程治疗的疗效令人鼓舞且安全性可控。
4.Blood：以巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）为靶点开发的治疗策略或可克服MM对蛋白酶体抑制剂的耐药性。
5.JCO：长春花碱单药可治愈晚期复发ALCL患儿，而Allo-SCT为高危复发ALCL患儿提供了治愈机会。
6.新药：靶向HLA-DR的抗体偶联药物（IMMU-140）获FDA孤儿药资格用于治疗R/R AML患者。
>>>> 1.Blood：CNS-PINK可有效预测ENKTL患者CNS复发风险，S-ID-MTX或可有效预防ENKTL患者CNS的复发。
以门冬酰胺酶为骨架的非蒽环类药物的化疗方案的使用改善了结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者的生存结局。ENKTL患者中枢神经系统（CNS）的复发率可能会与既往报道的有所不同。
近日有研究者旨在明确ENKTL患者中的CNS复发率和相关的预测因素以及评估中剂量甲氨蝶呤（ID-MTX）预防其CNS复发的必要性，开展了一项研究，相关研究结果发表在Blood杂志。
该回顾性研究共纳入了接受非蒽环类药物化疗的ENKTL患者，其中包括训练队列（用于建立预后模型的原始患者群体队列）中399例和验证队列（建立预后模型后，用于验证模型预测价值的患者群体队列）中253例患者，并根据患者治疗方案中是否包含2g/m2以上的ID-MTX将患者分为两组。
研究者们建立了一种新的ENKTL患者CNS复发预测模型（CNS-PINK）：PINK中/高危和结外受累部位（≥2）各积1分，CNS-PINK高危人群定义为2分的患者。
训练和验证队列的患者在CNS-PINK不同风险组之间的CNS累积复发率均存在差异。在训练队列中CNS-PINK高危组中接受ID-MTX（S-ID-MTX）的SMILE或类似SMILE方案的患者的CNS复发率明显低于其他未接受ID-MTX方案的患者（P=0.029）。
该研究表明，CNS-PINK模型可有效预测ENKTL患者的CNS复发，S-ID-MTX预防CNS-PINK高危患者CNS复发的有效性需要更深入的研究去验证。
>>>> 2.Lancet Haematology:达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）能显著改善适合移植的NDMM患者的与健康相关的生活质量。
CASSIOPEIA是一项正在进行的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，纳入研究的患者来自在欧洲的111个中心，且均为适合移植的初诊多发性骨髓瘤（NDMM）。患者被随机分配（1：1）至D-VTd或VTd方案治疗组，治疗包括自体造血干细胞移植（ASCT）之前的4个诱导治疗周期和之后的2个巩固治疗周期。
该研究的第一部分结果表明，使用D-VTd较VTd方案在ASCT前后使用治疗NDMM显著提高了患者的严格意义的完全缓解（sCR）率和无进展生存期（PFS）。
在该研究预先确定的二次分析中，使用欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量调查问卷核心30个项目（EORTC QLQ-C30）和EuroQol 5维描述系统（EQ-5D-5L）在基线、诱导治疗和巩固治疗后（ASCT后第100天）进行问卷调查以评估患者报告的结局。二次分析相关结果在线发表在近日的Lancet Haematology杂志。
研究结果显示，在2015年9月22日至2017年8月1日之间共纳入1085例NDMM并随机分配至D-VTd组（N=543）或VTd（N=542），其中患者在基线时问卷调查完成率很高，完成率在诱导治疗和巩固治疗后仍较高、且在两个治疗组中相似。D-VTd与VTd两组患者的平均全球健康状况评分（基于EORTC QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷调查结果）变化在诱导治疗后较基线时无显著差异，但D-VTd比VTd组患者的平均全球健康状况评分变化在巩固治疗后较基线时得到显著改善，其中D-VTd组患者平均疼痛减轻幅度更大、认知功能的降低幅度更小、情绪和便秘改善更明显。
研究结果表明，在适合移植的NDMM患者中使用D-VTd比VTd方案治疗后能显著改善患者较基线时的与健康相关的生活质量。
>>>> 3.Blood:卡非佐米、来那度胺联合地塞米松（KRd）方案贯穿于适合移植NDMM患者的全程治疗的疗效令人鼓舞且安全性可控。
近日一项多用于评估KRd治疗NDMM患者的疗效与安全性的多中心Ⅱ期临床研究结果发表在Blood杂志。
该研究纳入的符合条件的适合移植的NDMM患者，接受4周期KRd诱导治疗、ASCT以及4周期KRd巩固治疗、10周期KRd维持治疗。
该研究共纳入76例患者，中位年龄为59岁（40-76岁），其中35.5％的患者具有高危的细胞遗传学异常，经过8周期治疗后患者的sCR率为60%，达到了研究的主要终点。
随着时间的延长患者的缓解程度越深，意向治疗人群（ITT）的sCR率为76%，使用二代测序（灵敏度＜10-5）检测调整的ITT中MRD阴性率为70%。中位随访56个月，5年PFS率和总生存（OS）率在ITT中分别为72％和84％，在MRD阴性患者中分别为85％和91％，在伴有高危细胞遗传学改变的患者中为57％和72％，在伴高危细胞遗传学异常但达到MRD阴性的患者中为77%和81%。3-4级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（34％）、淋巴细胞减少症（32％）、感染（22％）和心脏事件（3％），未发现3-4级周围神经病变。
该研究表明，NDMM患者在KRd诱导治疗、ASCT及KRd巩固治疗后具有很高的sCR率和MRD阴性率；巩固治疗后予以KRd维持治疗有助于使患者获得更深程度的缓解，并有可能延长患者的PFS和OS，且患者具有良好的安全性和耐受性。
>>>> 4.Blood:以巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）为靶点开发的治疗策略或可克服MM对蛋白酶体抑制剂的耐药性。
近年来MM的治疗进展迅速，但目前仍不可治愈，耐药是MM治疗中存在的主要问题之一。近日关于巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在对蛋白酶体抑制剂（PI）耐药的MM的相关研究结果发表在Blood杂志。
研究者们发现复发患者较持续缓解MM患者分选的MM细胞中MIF的表达明显更高，且MIF高表达患者的PFS和OS明显缩短。
MM细胞系中也表达高水平的MIF，敲除MIF后MM细胞系对PI诱导的细胞凋亡更敏感。进一步机制研究提示MIF是通过抑制响应PI的超氧化物的产生来维持线粒体功能，从而保护MM细胞免受PI诱导的凋亡，使得MM细胞对PI耐药。
另外，MIF以同三聚体的形式充当超氧化物歧化酶1（SOD1）的分子伴侣，以抑制PI诱导的SOD1错误折叠并维持SOD1活性。MIF抑制剂（4-iodo-6-phenylpyrimidine和ebselen）并不直接杀死MM细胞，而是通过增强SOD1诱导的错误折叠和功能的丧失导致MM细胞系以及原代MM细胞死亡明显增加。
更重要的是，体内研究显示抑制MIF的活性与PI具有协同抗肿瘤活性作用，并且使得PI耐药的MM细胞变得敏感。为了验证上述发现，研究者们进一步使用基因数据分析显示MM患者中的MIF和SOD1表达与其对PI治疗的反应之间呈显著负相关。
该研究表明，MIF在MM对PI的敏感性中起着至关重要的作用，并提示以MIF为靶点开发的治疗策略或可克服MM患者对PI的耐药。
>>>> 5.JCO:长春花碱单药可治愈晚期复发ALCL患儿，而Allo-SCT为高危复发ALCL患儿提供了治愈机会。
为了分析儿童复发间变大细胞淋巴瘤（ALCL）危险分层治疗的疗效，有研究者开展了一项国际前瞻性ALCL复发临床试验，相关研究结果近日发表在Journal of Clinical Oncology杂志。
该研究中一线治疗过程中进展（极高危）或CD3阳性复发（高危）的ALCL患儿接受了异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）巩固治疗。初诊后＜1年CD3阴性复发或既往使用过长春花碱（VLB）治疗（中危）的ALCL患儿接受了以卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑为预处理方案的自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，由于前期患者过早的终止了治疗，随后的患者改为接受长春花碱单药治疗；初诊后＞1年的CD3阴性复发（低危）的ALCL患儿接受了单药长春花碱治疗。
研究结果显示，纳入符合条件的患儿为116例，105例可评估的CNS阴性患儿的5年无事件生存（EFS）率为53％±5％，5年OS率为78％±4％。在终止ASCT之前，极高危（N=17）、高危（N=26）、中危（N=32）和低危（N=21）组患者的EFS率分别为41％±12％、62％±10％、44％±9％和81％±9％，OS率分别为59％±12％、73％±9％、78％±7％和90％±6％。
研究结果表明，早期复发是复发ALCL患儿不良预后因素，Allo-SCT为高危复发ALCL患儿提供了治愈的机会，而ASCT对早期复发的ALCL患儿无效。长春花碱单药可治愈晚期复发患儿，但对早期复发患儿无效。
>>>> 6.新药：靶向HLA-DR的抗体偶联药物（IMMU-140）获FDA孤儿药资格用于治疗R/R AML患者。
HLA-DR在血液癌症细胞中过度表达，使其成为了潜在靶点。IMMU-140是一款将靶向HLA-DR的IgG4单克隆抗体与细胞毒素SN-38偶联起来的创新的抗体偶联药物（ADC）。在临床前研究中，它在多种血液癌症和恶性黑色素瘤模型中表现出活性。此次获得FDA孤儿药资格用于治疗复发难治急性髓系白血病（R/R AML）患者，为该类患者带来了新希望。
本周专家视角：
CNS-PINK模型是预测ENKTL患者CNS复发的强有力的预测模型，S-ID-MTX是否可有效预防CNS-PINK高危ENKTL患者的CNS复发需要更深入地研究去进一步证实。D-VTd较VTd方案治疗不但能提高适合移植NDMM患者的疗效还能显著改善这部分患者的与健康相关的生活质量。KRd方案贯穿于适合移植NDMM患者的全程治疗可取得较高的sCR率和MRD阴性率且安全性可控。MIF表达水平与MM患者预后显著相关，以MIF为靶点开发的治疗策略或可克服MM对蛋白酶体抑制剂的耐药性。对复发ALCL患儿进行风险分层治疗可使更多患儿获得治愈机会。靶向HLA-DR的抗体偶联药物（IMMU-140）获FDA孤儿药资格用于治疗R/R AML患者，为该类患者带来新希望！
参考文献：
[1].Hyera Kim,Hyehyun Jeong,Motoko Yamaguchi,et al.Prediction and prevention of central nervous system relapse in patients with extranodal natural 致命物/T-cell lymphoma.Blood.2020 Nov 26;136（22）:2548-2556.
[2].Murielle Roussel,Prof Philippe Moreau,Benjamin Hebraud,et al.Bortezomib,thalidomide,and dexamethasone with or without daratumumab for transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma（CASSIOPEIA）:health-related quality of life outcomes of a randomised,open-label,phase 3 trial.VOLUME 7,ISSUE 12,E874-E883,DECEMBER 01,2020.
[3].Jagoda K Jasielec,Tadeusz Kubicki,Noopur Raje,et al.Carfilzomib,lenalidomide,and dexamethasone plus transplant in newly diagnosed multiple myeloma.Blood.2020 Nov 26;136（22）:2513-2523.
[4].Qiang Wang,Dongyu Zhao,Miao Xian,et al.MIF as a biomarker and therapeutic target for overcoming resistance to 蛋白酶体 inhibitors in human myeloma.Blood.2020 Nov 26;136（22）:2557-2573.
[5].Fabian Knörr,Laurence Brugières,Marta Pillon，et al.Stem Cell Transplantation and Vinblastine Monotherapy for Relapsed Pediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma:Results of the International,Prospective ALCL-Relapse Trial.J Clin Oncol.2020 Dec 1;38（34）:3999-4009.
