TPM方案绽放LGLL治疗之光

编者按：2020年12月5-8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开。汇聚世界各地的血液学专家，届时将展现多项重磅研究成果。中国医学科学院血液病医院邱录贵、易树华教授团队牵头开展的TPM方案（沙利度胺+泼尼松+甲氨蝶呤）治疗大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的一项临床研究入选本次ASH的口头报告。《肿瘤瞭望》邀请到该研究的主要负责人易树华教授，为我们进行解读，传递来自中国的原创性研究成果。

Thalidomide Plus Prednisone and Methotrexate for Symptomatic Large Granular Lymphocyte Leukemia: A Prospective, Single-Center, Pilot Study

（一项单中心、前瞻性、试点研究：TPM（沙利度胺+泼尼松+甲氨蝶呤）方案治疗大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的疗效评估，摘要号：#128）

报告专题：642. 慢性淋巴细胞白血病：治疗，包括移植

汇报时间：周六，2020年12月5日，10:45-11:00（太平洋时间）

研究背景

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，外周血和骨髓中LGL浸润、肝脾肿大及血细胞减少是主要临床特征。在2016年造血与淋巴肿瘤分类中，LGLL被归为3类：T-大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、慢性NK细胞增多症（CLPD-NK）和侵袭性NK细胞白血病（ANKL）。目前，免疫抑制剂为一线治疗方案，但收效不佳，且缺乏前瞻性临床研究。本研究旨在探索基于沙利度胺免疫调节为基础的TPM方案（沙利度胺+泼尼松+甲氨蝶呤）治疗LGLL的临床有效性，并分析其作用特点。

研究方法

该项研究主要纳入对象为T-LGLL及CLPD-NK患者，病程惰性。该研究为临床注册性研究（NCT04453345），为研究者发起的Ⅱ期临床试验。受试者为初治的LGLL患者。TPM方案组成为：沙利度胺50-100mg/每晚+泼尼松0.5-1.0mg/kg/隔日+甲氨蝶呤10mg/m²/每周。初治4月评估疗效，TPM方案可持续应用12月再评估。若有效（CR+PR），泼尼松逐渐减量，甲氨蝶呤最长使用一年，沙利度胺可继续维持治疗一年。研究终点为完全缓解率（CR）。

研究结果

从2013年8月~2020年1月，该研究共入组28例患者。中位随访时间为26个月（7-96）。其中，25例患者（89%）达到血液学及症状上的缓解（CR+PR）。其中，21例（75%）达到完全缓解（CR），4例患者出现部分缓解（PR），中位最佳临床反应时间是6个月。TPM组的中位PFS未达到，3年无进展生存（PFS）率是90%，3年总生存（OS）率是92%。TPM治疗组的疗效更为显著，无论是总体缓解（OR）率（TPM 89% vs CsA 49%，P=0.000）还是完全缓解（CR）率（TPM 75% vs CsA 20%，P=0.000）。不良反应事件少见，总体可控。2例患者发生1级恶心，1例发生3级恶心。2例患者发生1级便秘，1例患者发生1级周围神经炎。

研究结论

TPM方案治疗LGLL的疗效优于既往报道，不良反应事件少见，疗效显著且安全性可控。我们正启动多中心Ⅲ期临床研究，以进一步证实该方案的卓越成效。

易树华教授点评

LGLL是一种罕见病，临床医师对其认知仍然十分匮乏。该病常以血细胞减少症为就诊原因，可伴有肝脾肿大，可检测出大颗粒淋巴细胞（LGL），通常伴有TCR的单克隆扩增。目前，免疫抑制剂仍是LGLL的一线治疗手段，但尚未确立统一的治疗方案。LGLL的中位生存期为9-10年，血细胞减少及感染等，严重影响了患者的生存质量。本研究率先采用沙利度胺为基础的免疫调节方案治疗LGLL，取得了突破性的成绩。

沙利度胺（Thal）是一种免疫调节剂，可减低体内肿瘤坏死因子-&α;（TNF-&α;）浓度，能够抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡；并且，沙利度胺可下调真核细胞翻译起始因子eIF4E 的表达水平，导致其下游的炎性分子的转录水平降低从而产生抗炎效应。泼尼松（Pred）为广泛使用的肾上腺皮质激素药物，具有突出的抗炎作用，能够抑制淋巴细胞增殖。而甲氨蝶（MTX）具有抗炎和免疫抑制双重功效，主要通过抑制二氢叶酸还原酶而阻碍肿瘤细胞DNA的合成，进而抑制肿瘤生长，且是JAK/STAT信号通路的抑制剂。本研究率先联合使用TPM方案治疗LGLL，在临床水平证实了其显著疗效。接下来，我们将开展多中心联合研究，进一步证实其效果。同时，基于TPM方案的作用机制，也正在积极探索中。在未来我们期待，通过多中心协作，共同为这一临床罕见病谱写新的治疗篇章。

参考文献：Shuhua Yi#, Jun Du#, Ying Yu, Yang Jiao, Yi Wang, Huijun Wang, Tingyu Wang, Rui Lv, Wei Liu, Wenjie Xiong, Huimin Liu, Wenyang Huang, Dehui Zou, Gang An, Yaozhong Zhao, Jianxiang Wang, Lugui Qiu; Thalidomide Plus Prednisone and Methotrexate for Symptomatic Large Granular Lymphocyte Leukemia: A Prospective, Single-Center, Pilot Study. Blood 2020; 136（Supplement 1）: 23–24. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2020-139481