骨髓增殖性肿瘤急变期的治疗进展

摘要

骨髓增殖性肿瘤急变期（blast phase myeloproliferative neoplasm，MPN-BP）是一类继发性急性白血病。MPN-BP患者的预后往往较差，目前尚无标准的治疗方案。其治疗仍是当前临床上的一个重大挑战。近些年来，随着骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）的生物学机制研究取得重大进展，尤其是驱动基因突变导致JAK-STAT信号通路的异常活化，为MPN-BP的机制研究及治疗手段提供了方向。MPN-BP同原发性急性白血病的发生机制不同，关于MPN-BP的治疗也一直在探索中。本文将重点阐述MPN-BP的治疗进展。

概述

BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一类克隆性造血干细胞疾病，包括原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）、真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）以及原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）[1]。在疾病进程中，MPN均存在向MPN急变期（MPN blast phase，MPN-BP）进展的可能，是严重威胁患者生存的主要危险因素之一。MPN继发性急性白血病即为临床上定义的外周血或骨髓中幼稚细胞≥20%，也称MPN-BP。MPN发生急变的风险取决于MPN亚型，以PMF发生率最高，其10年发生率为20%；而PV及ET 10年发生率分别为4%和1%~3%。PMF和PV或ET纤维化期之间的白血病转化率似乎无差异[2]。MPN-BP患者预后差，中位生存期（median overall survival，mOS）为2.6~7.0个月[3]。驱动基因（JAK2，CALR及MPL）突变缺失PMF患者，及非驱动基因突变（ASXL1、TET2、SRSF2、RUNX1、SETBP1及TP53）均增加白血病转变风险[4-5]。此外，染色体异常（包括+1q，5，7，17p）也可显著增加转变为MPN-BP的风险[4, 6]。尽管MPN-BP同急性白血病意义相近，但两者在分子学及临床方面显著不同[7]。当前，MPN-BP尚无标准的治疗方案。因此，本文将就MPN-BP的治疗进展进行综述。

对症支持治疗

支持治疗包括抗生素治疗，红细胞和（或）血小板输注，以及口服羟基脲的治疗。但是，这些治疗均未能改善患者的生存，单纯支持治疗的mOS仅为6~ 8周[8-11]。支持治疗尚无法改善MPN-BP患者的结果。

诱导化疗

诱导化疗曾被认为是MPN-BP患者很有前景的治疗手段。部分患者经诱导化疗达到完全缓解（complete remission，CR），有些达到完全缓解伴不完全血液学恢复（CR with incomplete count recovery，CRi），有些达到MPN慢性期。但MPN-BP患者接受传统的抗白血病强化疗的结局普遍不佳，其mOS为3.9~19.2个月以上[9-13]。

一项关于91例MF继发急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的回顾性分析中，24例患者接受AML相似的诱导化疗（包括阿糖胞苷+蒽环类药物，大剂量阿糖胞苷，米托蒽醌+依托泊苷），41%患者恢复到骨髓纤维化慢性期。但是维持时间很短暂，其mOS为3.9个月，这与接受低强度化疗的患者相似。诱导化疗患者治疗相关死亡率为33%[9]。

Tefferi等[11]回顾性分析梅奥诊所248例MPN-BP患者的治疗情况，69例患者接受AML样的诱导化疗，包括基于伊达比星/阿糖胞苷的“3+7”方案，基于柔红霉素/阿糖胞苷的“3+7”方案和“阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷”等。强化疗患者的CR和CRi率分别为35%和24%，而其他低强度化疗患者CR率不足5%。化疗获得CR/CRi但未移植的患者（n=24）的1、3和5年生存率分别为37%、19%和13%。

目前，MPN-BP患者接受AML相似的诱导化疗反应率较低，化疗不良反应强，致死率高，长期预后仍较差。其疗效及生存期尤其不如原发性AML[14-15]。老龄及因合并症导致严重的器官功能障碍可部分解释MPN-BP患者预后差的原因。

去甲基化治疗

鉴于多数MPN-BP患者为老龄且合并症较多，通常需考虑低强度化疗。表观遗传学调控被认为在髓系肿瘤的疾病进展中发挥重大作用[16]，MPN-BP患者的去甲基化治疗是基于观察到其p15/p16基因启动子位点超甲基化，但不存在于MPN慢性期[17]。当前有效的去甲基化药物包括地西他滨和阿扎胞苷，均已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MPN-BP的治疗。上述两种药物均可结合到DNA中，阿扎胞苷还可结合RNA。然后，其与DNA甲基转移酶结合形成共价复合物，将其捕获和降解，导致DNA去甲基化。研究发现，在很高剂量下，这些药物的细胞毒性作用占主导；但是较低剂量下，其可导致去甲基化，从而达到表观调控[18-19]。

阿扎胞苷治疗MPN-BP患者的mOS为7.9~9.9个月，CR/CRi率为15.4%~26.3%[10, 20-21]。一项包括54例MPN进展期患者接受阿扎胞苷（中位疗程为6个月）治疗的研究中，26例MPN- BP患者中4例（15.4%）获得CR或CRi，mOS为8个月。治疗过程中有6例发生致命性感染或出血[21]。Andriani等[20]回顾性分析19例MPN-BP患者对阿扎胞苷的治疗反应，中位年龄为71.3岁。所有患者均接受阿扎胞苷标准治疗剂量为75 mg/m2。有2例患者分别死于肺部真菌感染和呼吸衰竭，疾病进展4例，疾病稳定4例，血液学改善3例，部分缓解1例，CR为5例（26.3%）。其mOS为9.9个月，明显优于支持治疗为主的患者（3.1个月）。最近，该学者将MPN加速期（MPN-accelerated phase，MPN-AP）一同纳入分析，扩大研究样本数为39例（MPN-BP为23例，MPN-AP为16例），MPNAP患者的mOS有优于MPN-BP患者的趋势（18.7个月vs. 9.3个月）[22]。

地西他滨治疗MPN-BP患者的mOS为6.7~20.0个月，CR/CRi率为23.8%~50.0%[23-25]。Badar等[24]报道了21例MPN-BP患者接受地西他滨治疗的回顾性数据，6例（29%）患者对地西他滨有反应（3例CR、2例CRi和1例部分缓解），2例患者为诱导化疗失败后接受地西他滨治疗获得CR。发生反应患者的中位治疗周期为2个月，治疗反应中位持续时间为7个月。在无治疗反应患者中，10例（48%）患者死于疾病进展，3例（14%）死于败血症。有应答者mOS显著更长（10.5个月vs. 4.0个月），所有患者mOS为6.9个月，这同该研究早期报道的35例患者接受强化疗的mOS（7.6个月）无显著性差异。Zhou等[4]研究显示，16例MPN-BP患者中接受2个疗程以上地西他滨治疗的mOS为6.7个月，优于所有患者mOS（2.6个月）。地西他滨也有助于改善脾肿大及输血依赖。

MPN-BP患者去甲基化治疗疗效并不弱于强化疗，不良反应更轻。对于不适合异基因造血干细胞移植的患者，可考虑使用去甲基化药物。此外，去甲基化治疗控制疾病有利于等待移植供者，也可作为移植前强化疗的替代治疗。

JAK抑制剂

JAK2 V617F功能获得性突变的发现以及JAK2抑制剂在经典型MPN的临床试验表明，JAK2抑制剂降低了MPN向白血病转变的发生率[26]。尽管JAK2等位基因频率可能与白血病转变无直接关系，但可能与疾病恶化相关[2]。芦可替尼是一种强效选择性和竞争性JAK1/2激酶抑制剂，已在国内上市用于治疗MPN患者，也被探索性用于多项临床试验治疗MPN-BP。

在一项针对38例复发难治性急性髓系白血病患者的Ⅱ期临床试验中，芦可替尼的剂量为25~50 mg，每日2次，每2个周期后评估疗效。在18例MPN-BP中，3例患者达到CR/CRi。芦可替尼耐受性相对较好，其中4例患者出现3级或3级以上的药物相关不良反应，1例在严重的血小板减少期死于颅内出血[27]。该研究发现，治疗反应与JAK2 V617F突变之间无相关性，故认为存在另一条通路与异常细胞增殖相关。

基于前期在MPN-BP的JAK2V617F+/P53-小鼠模型实验中证实，芦可替尼联合地西他滨存在协同的抗克隆活性。近期，有两项临床试验分别报道了芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP的疗效。Rampal等[28]对21例MPN进展期（MPN-AP/BP）患者进行芦可替尼（10~ 50 mg、每日2次）联合地西他滨（20 mg/m2、连用5天）治疗的Ⅰ期临床试验报道，中位年龄63，中位治疗周期为3个周期，MPN-BP患者总反应率（CR/CRi/PR）为38.5%。MPN-AP及MPN-BP患者mOS分别为16.0及7.2个月，常见死因为脓毒症、肺炎、疾病复发或进展。Bose等[29]公布了芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究，纳入29例MPN-BP患者，中位年龄69，中位治疗周期为2个周期，总反应率为45%，CR/CRi率为41%。29例患者mOS为6.9个月，其中，应答者和非应答者的mOS分别为9.4个月和6.2个月。主要不良反应为乏力、皮疹、腹泻、恶心及眩晕，均为1级或2级不良反应。

芦可替尼联合地西他滨治疗MPN-BP安全性可靠，可耐受，疗效优于单药治疗。该方案对于疾病结局改善有待提高，可作为其他新药或靶向药的基础治疗。芦可替尼联合化疗也在进一步探索中。

造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplant，Allo-SCT）一直被认为可为MPN-BP患者提供治愈可能的机会。一项来自欧洲工作组关于Allo-SCT治疗继发性AML的报道显示，中位随访时间为46.5个月，422例MPN-BP患者3年OS和无复发生存率分别为32%和25%，与骨髓增生异常综合征继发性AML相比，MPN-BP为显著的不良预后因素[30]。

在欧洲血液和骨髓移植工作组注册的1 048例骨髓纤维化患者的研究，有46例因转为MPN-BP接受了Allo-SCT。该研究3年无进展生存率及OS分别为26%和33%，CR与非CR患者的生存期具有显著性差异（69% vs. 22%，P=0.008），Allo-SCT后3年复发率为47%（31%~63%），移植前有无CR患者之间的复发率相当，所有患者1年治疗相关死亡的累积发生率为28%（14%~42%），非CR患者的发生率更高（35% vs. 0）[31]。MPN-BP同原发性急性白血病的发生机制不同，关于MPN-BP的治疗也在探索中（表 1）。

表 1 MPN-BP的治疗结果

来自梅奥诊所248例MPN-BP患者数据显示，24例（CR/CRi者16例）接受了Allo-SCT，化疗获得CR/ CRi，但未移植的患者（n=24）1、3和5年生存率分别为37%、19%和13%；而Allo-SCT患者1、3和5年生存率分别为66%、32%和10%[11]。该研究多因素分析发现，Allo-SCT是影响MPN-BP患者的生存期孤立影响因素。

由于存在多种因素影响患者的治疗反应，依据上述研究难以准确预测Allo-SCT的疗效。其中，大多数研究受到研究对象例数少的限制。尽管如此，MPN-BP患者中仍有1/3有可能通过Allo-SCT得到治愈。即使诱导化疗后表现为难治性或进行性进展的患者中，甚至有25%可以实现长期缓解。Allo-SCT前获得CR的患者预后较好，3年无进展生存率可达55%[2]。因此，Allo-SCT为MPN-BP患者具有最大治愈潜能和缓解可能的治疗选择，尤其是桥接化疗获得缓解后。Allo-SCT后复发及相关并发症导致的死亡仍是未来改进的目标。

探索性治疗

目前，正在研究的药物层出不穷。其中，组蛋白去乙酰基酶抑制剂包括panobinostat在MPN患者小样本的研究显示出初步的临床改善和良好的安全性[32]。CPX-351为阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂，于2016年被FDA批准用于治疗相关性或继发性AML。CPX-351较AML标准化疗改善老龄和高危AML患者生存期有一定优势[18, 33]。此外，一系列靶向药物也为患者带来希望，包括针对IDH2抑制剂（enasidenib），CD33抑制剂（gemtuzumab ozogamycin），Bcl-2抑制剂（venetoclax）[34]和雷帕霉素抑制剂[35]。

结语

MPN转白血病的过程相对缓慢，而其一旦急变，则预后极差。MPN-BP仍为临床上有待攻克的难题。虽然近年来不断有新药出现，Allo-SCT仍为唯一具有潜在治愈MPN-BP的手段。但需要进行前瞻性合作研究，以阐明移植的相对益处，并确定最有可能受益的患者。鉴于对这类疾病的分子遗传学异常的认识不断加深，可运用分子生物学信息设计MPNBP的靶向药物阻断疾病进程甚至预防急变。JAK抑制剂仍在大规模的前瞻性试验中，尤其是联合去甲基化药物或新型的抗白血病靶向药物。因此，MPNBP的治疗前景值得期待。

End

参考文献：

[1]

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the world health organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127（20）: 2391-2405. DOI:10.1182/blood-2016-03-643544

[2]

Khan M, Siddiqi R, Gangat N. Therapeutic options for leukemic transformation in patients with myeloproliferative neoplasms[J]. Leuk Res, 2017, 63: 78-84. DOI:10.1016/j.leukres.2017.10.009

[3]

Tallarico M, Odenike O. Secondary acute myeloid leukemias arising from philadelphia 染色体 negative myeloproliferative neoplasms:pathogenesis, risk factors, and therapeutic strategies[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2015, 10（2）: 112-117. DOI:10.1007/s11899-015-0259-0

[4]

Zhou S, Tremblay D, Hoffman R, et al. Clinical benefit derived from decitabine therapy for advanced phases of myeloproliferative neoplasms[J]. Acta Haematologica, 2020. DOI:10.1159/000506146

[5]

McNamara CJ, Panzarella T, Kennedy JA, et al. The mutational landscape of accelerated-and blast-phase myeloproliferative neoplasms impacts patient outcomes[J]. Blood Adv, 2018, 2（20）: 2658-2671. DOI:10.1182/bloodadvances.2018021469

[6]

Marcellino BK, Hoffman R, Tripodi J, et al. Advanced forms of MPNs are accompanied by chromosomal abnormalities that lead to dysregulation of TP53[J]. Blood Adv, 2018, 2（24）: 3581-3589. DOI:10.1182/bloodadvances.2018024018

[7]

Dunbar A, Rampal R, Levine RL. Secondary leukemia to myeloproliferative neoplasms[J]. Blood, 2020. DOI:10.1182/blood.2019000943

[8]

Tam CS, Nussenzveig RM, Popat U, et al. The natural history and treatment outcome of blast phase BCR-ABL-myeloproliferative neoplasms[J]. Blood, 2008, 112（5）: 1628-1637. DOI:10.1182/blood-2008-02-138230

[9]

Mesa RA, Li CY, Ketterling RP, et al. Leukemic transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia:a single-institution experience with 91 cases[J]. Blood, 2005, 105（3）: 973-977. DOI:10.1182/blood-2004-07-2864

[10]

Venton G, Courtier F, Charbonnier A, et al. Impact of gene mutations on treatment response and prognosis of acute myeloid leukemia secondary to myeloproliferative neoplasms[J]. Am J Hematol, 2018, 93（3）: 330-338. DOI:10.1002/ajh.24973

[11]

Tefferi A, Mudireddy M, Mannelli F, et al. Blast phase myeloproliferative neoplasm:Mayo-AGIMM study of 410 patients from two separate cohorts[J]. Leukemia, 2018, 32（5）: 1200-1210. DOI:10.1038/s41375-018-0019-y

[12]

Kennedy JA, Atenafu EG, Messner HA, et al. Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms[J]. Blood, 2013, 121（14）: 2725-2733. DOI:10.1182/blood-2012-10-464248

[13]

Lancman G, Brunner A, Hoffman R, et al. Outcomes and predictors of survival in blast phase myeloproliferative neoplasms[J]. Leuk Res, 2018, 70: 49-55. DOI:10.1016/j.leukres.2018.05.004

[14]

Granfeldt Ostgard LS, Medeiros BC, Sengelov H, et al. Epidemiology and clinical significance of secondary and therapy-related acute myeloid leukemia:a national population-based cohort study[J]. J Clin Oncol, 2015, 33（31）: 3641-3649. DOI:10.1200/JCO.2014.60.0890

[15]

Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults:2017 ELN recommendations from an international expert panel[J]. Blood, 2017, 129（4）: 424-447. DOI:10.1182/blood-2016-08-733196

[16]

Mascarenhas J, Roper N, Chaurasia P, et al. Epigenetic abnormalities in myeloproliferative neoplasms:a target for novel therapeutic strategies[J]. Clin Epigenetics, 2011, 2（2）: 197-212.

[17]

Wang JC, Chen W, Nallusamy S, et al. Hypermethylation of the P15INK4b and P16INK4a in agnogenic myeloid metaplasia（AMM） and AMM in leukaemic transformation[J]. Br J Haematol, 2002, 116（3）: 582-586. DOI:10.1046/j.0007-1048.2001.03319.x

[18]

Iurlo A, Cattaneo D, Gianelli U. Blast transformation in myeloproliferative neoplasms:risk factors, biological findings, and targeted therapeutic options[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20（8）: 1839-1839. DOI:10.3390/ijms20081839

[19]

Chen J, Odenike O, Rowley JD. Leukaemogenesis:more than mutant genes[J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10（1）: 23-36. DOI:10.1038/nrc2765

[20]

Andriani A, Montanaro M, Voso MT, et al. Azacytidine for the treatment of retrospective analysis from the gruppo laziale for the study of Phnegative MPN[J]. Leuk Res, 2015, 39（8）: 801-804. DOI:10.1016/j.leukres.2015.03.001

[21]

Thepot S, Itzykson R, Seegers V, et al. Treatment of progression of philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms to myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia by azacitidine:a report on 54 cases on the behalf of the groupe francophone des myelodysplasies（GFM）[J]. Blood, 2010, 116（19）: 3735-3742. DOI:10.1182/blood-2010-03-274811

[22]

Andriani A, Elli E, Trape G, et al. Treatment of philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms in accelerated/blastic phase with azacytidine. Clinical results and identification of prognostic factors[J]. Hematol Oncol, 2019, 37（3）: 291-295. DOI:10.1002/hon.2635

[23]

Abruzzese E, Trawinska MM, Neri B, et al. Successful decitabine treatment in unfit, elderly patients with acute myeloid leukemia following chronic myeloproliferative neoplasm[J]. Acta Haematol, 2018, 140（4）: 231-233. DOI:10.1159/000493880

[24]

Badar T, Kantarjian HM, Ravandi F, et al. Therapeutic benefit of decitabine, a hypomethylating agent, in patients with high-risk primary myelofibrosis and myeloproliferative neoplasm in accelerated or blastic/acute myeloid leukemia phase[J]. Leuk Res, 2015, 39（9）: 950-956. DOI:10.1016/j.leukres.2015.06.001

[25]

Mascarenhas J, Navada S, Malone A, et al. Therapeutic options for patients with myelofibrosis in blast phase[J]. Leuk Res, 2010, 34（9）: 1246-1249. DOI:10.1016/j.leukres.2010.05.008

[26]

Eghtedar A, Verstovsek S, Cortes JE. Phase Ⅱ study of the JAK2 inhibitor:INCB018424, In patients with refractory leukemias including post-Myeloproliferative disorder（MPD） acute myeloid leukemia（sAML）[J]. Blood, 2010, 116（21）: 509-509. DOI:10.1182/blood.V116.21.509.509

[27]

Eghtedar A, Verstovsek S, Estrov Z, et al. Phase 2 study of the JAK kinase inhibitor ruxolitinib in patients with refractory leukemias, including postmyeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia[J]. Blood, 2012, 119（20）: 4614-4618. DOI:10.1182/blood-2011-12-400051

[28]

Rampal RK, Mascarenhas JO, Kosiorek HE, et al. Safety and efficacy of combined ruxolitinib and decitabine in accelerated and blast-phase myeloproliferative neoplasms[J]. Blood Adv, 2018, 2（24）: 3572-3580. DOI:10.1182/bloodadvances.2018019661

[29]

Bose P, Verstovsek S, Cortes JE, et al. A phase 1/2 study of ruxolitinib and decitabine in patients with post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia[J]. Leukemia, 2020. DOI:10.3390/jcm9051513

[30]

Kröger N, Eikema DJ, Wreede LD. Comparison of allogeneic stem cell transplantation for transformed acute myeloid leukemia derived from MDS, CMML or MPN. a report of the chronic malignancies working party of EBMT[J]. Blood, 2016, 128（22）: 3499-3499. DOI:10.1182/blood.V128.22.3499.3499

[31]

Alchalby H, Zabelina T, Stubig T, et al. Allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis with leukemic transformation:a study from the myeloproliferative neoplasm subcommittee of the CMWP of the european group for blood and marrow transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20（2）: 279-281. DOI:10.1016/j.bbmt.2013.10.027

[32]

Mascarenhas J, Lu M, Li T, et al. A phase Ⅰ study of panobinostat（LBH589） in patients with primary myelofibrosis（PMF） and postpolycythaemia vera/essential thrombocythaemia myelofibrosis（postPV/ET MF）[J]. Br J Haematol, 2013, 161（1）: 68-75. DOI:10.1111/bjh.12220

[33]

Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al. CPX-351（cytarabine and daunorubicin） liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia[J]. J Clin Oncol, 2018, 36（26）: 2684-2692. DOI:10.1200/JCO.2017.77.6112

[34]

Wei AH, Tiong IS. Midostaurin, enasidenib, CPX-351, gemtuzumab ozogamicin, and venetoclax bring new hope to AML[J]. Blood, 2017, 130（23）: 2469-2474. DOI:10.1182/blood-2017-08-784066

[35]

Guglielmelli P, Barosi G, Rambaldi A, et al. Safety and efficacy of everolimus, a mTOR inhibitor, as single agent in a phase 1/2 study in patients with myelofibrosis[J]. Blood, 2011, 118（8）: 2069-2076. DOI:10.1182/blood-2011-01-330563