疾病控制率100%，一代联合三代能否后来居上？

吉非替尼和奥希替尼分属第一代和第三代EGFR-TKI。对存在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC），两药单独应用时，均显示出非常好的抗肿瘤效果和可接受的毒副反应。

耐药，靶向治疗难以避免的话题

目前，两药均是指南推荐的，可单独一线用于EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗。虽然它们的效果好，但经过一段时间后都会出现耐药——吉非替尼和奥希替尼一线应用的中位无进展生存期（PFS）分别为10.8月和18.9月。耐药的问题，一直令临床医生十分头痛。

精准医学时代对耐药问题的处理，一般是先取得样本进行耐药机制检测，而后根据耐药分子，确定下一步的诊疗措施。

EGFR通路的再次突变，是EGFR-TKIs常见的获得性耐药机制。无论吉非替尼还是奥希替尼，应用过程中均可有EGFR通路耐药突变产生的情况发生。

而有趣的是，奥希替尼耐药产生的EGFR C797S突变对吉非替尼治疗是敏感的；吉非替尼耐药产生的EGFR T790M突变对奥希替尼治疗是敏感的（图1）。因此，对采用其中一种靶向药耐药后单独出现这两种突变的人群，医生会推荐使用另一种靶向药。

科学家从这种现象里发现了一种新的治疗思路，那就是能不能将两种药物同时使用，以最大程度的遏制耐药发生呢（图1）？毕竟C797S和T790M突变比例并不低，潜在获益人群肯定是有的。由此，他们开始了进一步探索。

I/II期临床研究设计：在晚期EGFR+ NSCLC中探讨联合治疗的可行性

一种新的治疗组合策略要用于临床，首先要进行安全性和疗效的严格评价。吉非替尼和奥希替尼联合应用，共同抑制EGFR靶点，其安全性更需要关注。

与其他药物一样，这项新的组合策略，从I/II期临床研究开始。研究入组的是确证存在EGFR突变的晚期NSCLC病人，通过剂量爬坡试验，最终确定的方案是吉非替尼250mg 每日一次口服，奥希替尼80mg每日一次口服。最终共有27例纳入分析，24例采用的是两药同步联合使用，另3例是交替使用（图2）。除了评估安全性和初步疗效外，研究还对细胞游离DNA（cfDNA）中EGFR突变的清除情况做了检测。

联合治疗安全可耐受，存在可行性

临床应用可行性是一种新的治疗策略需要首先评估的方面。这项研究可行性的定义为“接受联合治疗的时间≥6个周期（每周期28天）”。而影响这一因素的重要方面即药物的安全性。

从统计指趾来看，奥希替尼联合吉非替尼是安全可耐受的，毒性表型与既往观察到的EGFR-TKI数据相一致，最常见的治疗相关不良事件包括皮疹（96%）、腹泻（85%）、皮肤干燥（70%）、AST升高（44%）、恶心（41%）等（图3上）。约3成（29.6%）病例出现3级及以上治疗相关不良事件（图3下），目前还没有观察到4~5级不良事件发生。这表明，两药联合安全可控。

27例病人中，接受联合治疗时间≥6周期的为22例（81.5%）。随访过程中，因毒性导致吉非替尼、奥希替尼治疗中断的分别有8例和1例，目前尚有16例继续接受联合或其他一种药物治疗（图4）。八成病例治疗超过≥6周期，表明联合治疗存在临床可行性。

联合治疗疗效初显

cfDNA中突变EGFR清除明显

研究者进一步评估了联合治疗的效果。从影像学评估的缓解情况来看，接近9成（88.9%）病灶缩小达到客观缓解标准；而所有病例（100%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，疾病稳定3例（图5）。

PFS和总生存期（OS）数据目前还不成熟。中位随访时间15.3月，有3成（33%）病例达到PFS终点，估测中位PFS为22.5月。其成熟数据，待更进一步随访后才能获得，我们将及时关注和报道。

EGFR作为突变驱动基因，其血浆水平改变能部分反映肿瘤对治疗的反映。基线时，cfDNA中存在EGFR+的病例有17例，在治疗2周时，约9成（15例，88%）EGFR+已检测不到（图6A），且几乎清除幅度达100%（图6B）。后续随访至第8周，也一直未检出EGFR+（图6C）。这表明，EGFR-TKIs联合治疗下几乎全部发生持久、彻底的血浆EGFR清除。

对目前随访过程中发生耐药的病例，研究者采用二代测序（NGS）对其耐药机制进行探索，结果未发现包括C797S和T790M在内的已知EGFR二次突变，说明奥希替尼和吉非替尼联合可能从分子水平上遏制了EGFR二次突变的发生。

联合治疗对EGFR突变NSCLC一线治疗

临床格局的影响

EGFR-TKIs作为肿瘤分子靶向治疗时代的先驱，带动了包括NSCLC在内的多种肿瘤治疗策略的探索。针对耐药机制的新的联合治疗手段的探讨，将为精准医学增添新的砖瓦。

目前，奥希替尼和吉非替尼联合应用方法还处于初期，一线用于EGFR+ NSCLC的PFS及OS数据还未成熟，大样本、多中心III期临床确证试验还有待进一步开展。我们期待EGFR-TKIs联合治疗的最新研究成果，这一组合或将影响EGFR突变NSCLC一线治疗格局，并开启EGFR-TKIs靶向联合治疗新时代。

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参考文献

Rotow JK, Costa DB, Paweletz CP, et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer（NSCLC）. 2020 ASCO abstract 9507.