疗效喜人 未来可期 伊布替尼治疗难治WM安全有效
华氏巨球蛋白血症（WM）归类于惰性B细胞淋巴瘤，目前尚不可治愈，其治疗从早期的化疗到免疫化疗再到如今的靶向治疗，疗效及安全性不断提高，BTK抑制剂伊布替尼的出现更是开创了WM治疗的新局面。本例为老年WM患者，MYD88mutCXCR4wt 型，IWMPSS、rIWMPSS中危，初诊时符合启动治疗的指征，一线予R2（利妥昔单抗+来那度胺）方案3疗程化疗，IgM进一步升高，贫血加重，腹部肿块未明显缩小，考虑治疗无效，二线予单药伊布替尼治疗，血红蛋白恢复至正常水平，IgM下降至基线水平的一半，腹部肿块明显缩小，评估疗效达部分缓解（PR），达到主要反应时间小于2个月，且未发生严重不良事件，提示伊布替尼治疗难治WM患者疗效显著，且耐受性良好。
基本情况及现病史
患者，女，68岁
2019年4月10日入院。
体格检查
神清，贫血貌，左锁骨上及黄豆大小肿大淋巴结，质韧，活动度差，余浅表淋巴结未及肿大，心肺无殊，肝脾肋下未及，腹软，左中上腹及长径10cm肿块，轻压痛，边界不清。
辅助检查 ·
外院检查
2014-9-11 上腹部CT：1.左肾包膜下异影，考虑占位较血肿机化可能大；2.腹膜后淋巴结肿大，未诊治；
2018-10-31 上腹部增强CT： 腹膜后及左肾周间隙软组织块影，较2014-9-11老片增大，淋巴瘤不除外；未诊治；
2019-3 PET/CT：后腹膜片状软组织密度灶，包绕腹主动脉、左侧肾上腺及左侧输尿管，左肾包膜下软组织密度灶，与脾脏分界欠清，左肾受压内移，代谢均轻度不均匀性增高，考虑低代谢恶性病变不能排除；
2019-3肾周穿刺免疫组化：CD20（+） ，CD4（+） ，Bcl-2（>90%），NKX2.2（-） ，EZH2（10%），CD19（+） ，CD5（+） ，Bcl-6（-） ，CAM5.2，C-myc（10%），Pax-5（+） ，CD8（+） ，CD30（-），Ki-67（10%），LEF-1（少量+），Bob.1（+） ，CD10（-），CD38（个别背景+），CD56（-），CyclinD1（-），CD3（少量背景+），MUM1（少量+），CD99（-），Syn（-），CD（少量背景+），CD23（-），LMP（-）。诊断（肾周）低级别外周B细胞淋巴瘤；
肿瘤医院会诊
免疫组化：肿瘤细胞CD20（+），PAX5（+） ，CD3（-），CD10（-），Bcl-6（-）， Bcl-2（+），MUM1（少量+），CD5（-），CD43（-），CyclinD1（-），CD23（-）， Ki-67（5%），滤泡树突细胞CD21（+）。
病理：B细胞非霍奇金淋巴瘤，结合形态及免疫表型，较符合为边缘区淋巴瘤；
2019-3 骨髓涂片：送检骨髓穿刺组织，仅见少数造血组织，结构破碎，无法评估骨髓增生状态，未见明确淋巴瘤累及，网状纤维无明显增生；骨髓流式：骨髓中约有2.811%的异常成熟B淋巴细胞，为CD5-CD10-小B细胞淋巴瘤；
入院后检查
2019-4 血常规：白细胞计数 5.72×109/L，中性粒细胞62.0%，淋巴细胞24.1%，红细胞计数3.39×1012/L , 血红蛋白102g/L，血小板计数320×109/L；
生化：LDH 204 IU/L，ALB 34 g/L，&β;2-微球蛋白2641ng/mL，余肝肾功能、自身免疫性抗体检查无殊；
血清蛋白电泳：在&γ;区可见一M峰，量29.98%；
血清免疫固定电泳：IgM-λ；
免疫：IgG 1490mg/dl，IgA 154mg/dl，IgM 3700mg/dl，游离κ轻链12.20mg/L，游离λ轻链>151.00mg/L，游离κ/λ轻链 0.08；
2019-4-12 B超：左肾不均质团块，请结合临床；左侧锁骨上（25.1×8.5mm）、中上腹部偏左实质肿块（111×55mm ），淋巴瘤可能，建议结合其他检查；肝胆囊胰体脾右肾未见明显异常；双侧颈部、右侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟未见明显异常肿大淋巴结；
2019-4 骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒红两系增生活跃，成熟红细胞可见缗钱状排列，未见巨核细胞。髓片中淋巴细胞占22%，见幼淋样细胞，浆样细胞，形态欠佳浆细胞；
2019-4 骨髓病理：骨髓活检造血细胞三系增生基本正常范围（下限），伴淋巴样细胞浸润。造血与脂肪组织之比35%：65%，粒红比为1.5：1，粒系N，Alip-，核左移-；红系N，热点-，核左移-，巨幼变-；巨核N，小圆巨核-，裸巨核-，核异型-，网状-，Masson-，淋巴细胞少量；
2019-4 骨髓流式：0.30%异常成熟B淋巴细胞，其免疫表型特征如下：CD5-，CD2dim+，CD10-CD22dim+，CD79B+CD38part+，CD19+CD45st、λ轻链限制性表达（dim）；
2019-4 骨髓染色体：46，XX；
2019-4 淋巴结病理：B细胞非霍奇金淋巴瘤，结合形态及免疫表型，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤。肿瘤细胞 CD20（+） ，CD79&α;（+） ，Pax-5（+） ，Bcl-2（+） ，CD38（少量+），CD138（少量+），MUM-1（少量+），IgD（+） ，λ（部分+），κ（少数+）（λ/κ示轻链限制性），Ki67（+，约10%），CD3（-），CD5（-），CD10（-），Bcl-6（-），CD30（-），CD15（-），Cyclin D1（-）， 滤泡树突网CD23（+） ，CD21（+） ；EBV原位杂交：EBER（-）；
淋巴结PCR检测：检测到MYD88基因突变，可导致p.L265P；
淋巴结 Pan-B NGS（47个靶向基因包括MYD88和CXCR4）：
1.检测到与疾病类型和治疗相关突变点：MYD88；
2.检测到与疾病预后相关突变点：BIRC3，TP53；
3.其他可能与疾病相关突变点：ATM，CCND3，ITPKB，ID3，CREBBP
诊断
淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；
基因分型：MYD88mutCXCR4wt 型，IWMPSS中危，rIWMPSS中危；
治疗方案及疗效评价·
一线治疗
方案：于2019-4-16，5-14，6-5予R2方案3疗程化疗
具体为：美罗华600mg d0 + 来那度胺 25mg d1-10
治疗效果：IgM 从基线水平3700mg/dl进一步升高至5000mg/dl ，贫血加重从基线水平102g/L 降至80g/L，腹部肿块未明显缩小。
二线治疗
方案：2019-6-12 开始口服伊布替尼，420mg/日。
自2019年6月患者坚持口服420mg qd至今，连续17个月，目前血红蛋白恢复至正常水平131g/L，IgM降至1300mg/dl，腹部肿块明显缩小至44×14mm。
治疗结果：PR，达到主要反应时间：＜2个月。 无关节疼痛、无粒细胞减少、无感染、无心血管事件等副作用。
专家点评 ·
华氏巨球蛋白血症（WM）归类于惰性B细胞淋巴瘤，无特异性的形态学、免疫表型及遗传学改变，其诊断是一个排他性诊断，需紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，是WM诊断的重要标记。利妥昔单抗治疗WM的总缓解率（ORR）仅20%～40%，而且很难获得完全缓解（CR），治疗获益的时间也很短。
伊布替尼是首个获批WM适应证的药物，有研究显示[1]对利妥昔单抗难治WM患者，伊布替尼单药治疗主要反应率达78%，与安慰剂联合利妥昔单抗组相比，伊布替尼联合利妥昔单抗组显示出更高的主要反应率和总反应率，伊布替尼联合利妥昔单抗组无进展生存（PFS）显著优于利妥昔单抗单药组，36个月PFS率分别为76%、31%，且无论MYD88/CXCR4基因型状态，伊布替尼联合利妥昔单抗组PFS均显著获益，提示伊布替尼联合利妥昔单抗的联合治疗克服了MYD88WT患者的不良预后。
INNOVATE研究[2]是伊布替尼治疗WM的重要3期临床研究，其子研究ArmC共纳入31例利妥昔单抗耐药的WM患者接受伊布替尼单药治疗，中位随访18.1个月，结果显示伊布替尼单药治疗复发WM患者中位仅1个月起效，达到最佳缓解的中位时间仅2个月，ORR高达90%，主要缓解率高达71%，4周时中位IgM降低48%，49周时降低75%，4周时血红蛋白水平从基线10.3g/dL升高至11.4g/dL，49周升高至12.7g/dL。
本例为老年、伴有大包块的中危WM/LPL患者，MYD88mutCXCR4wt型，IWMPSS、rIWMPSS中危，初诊时有淋巴结肿大、贫血，符合启动治疗的指征，一线予R2方案3疗程化疗，IgM进一步升高，贫血加重，腹部肿块未明显缩小，考虑治疗无效，二线予单药伊布替尼治疗，血红蛋白恢复至正常水平，IgM下降至基线水平的一半，腹部肿块明显缩小，评估疗效达PR，达到主要反应时间小于2个月，且未发生严重不良事件，提示伊布替尼治疗难治WM患者疗效显著，且耐受性良好。
参考文献
[1] Blood.2018.132:149.2018ASH
[2] Dimopoulos MA, Trotman J, Tedeschi A, et al. Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenström's macroglobulinaemia（iNNOVATE）: an open-label substudy of an international, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18（2）:241-250.
