黄波教授：一次灵感涌现，揭秘细胞因子风暴全过程，为CAR-T未来探索谋出新方向！

2020年11月14日，中国肿瘤学大会（CCO）年会如期召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在11月15日上午的血液肿瘤专场，我们邀请到了中国医学科学院北京协和医学院黄波教授做客医学界“名医功夫茶”2020CCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。

黑框警告的背后，CRS缘何成为一众焦点？

细胞因子释放综合征（CRS）是指免疫效应细胞和肿瘤细胞交联，导致免疫细胞过度活化引起IL-1、IL-6、IL-8等多种细胞因子迅速大量产生，引发一系列临床症状。

“CRS并不是的新话题，我们所熟知的脓毒败血症，其核心就是CRS。白求恩大夫正是在救治伤员的过程中，因不幸罹患了脓毒败血症继而引起CRS，最终不治身亡。细胞因子风暴是今年新冠疫情导致患者死亡的最主要原因之一，CRS也是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法应用中面临的重要难题。”黄波教授告诉医学界。

CAR-T疗法作为国内外瞩目新型治疗手段，CRS是其常见毒副作用，如若处理不当，可能导致高烧、高血压和死亡。Kymriah和Yescarta等CAR-T产品已陆续获得FDA上市批准，但与此同时，CRS也被列为了这两款CAR-T细胞产品的黑框警告。CRS已成为限制CAR-T研究与应用发展的因素之一，如何减少CRS发生、提高CAR-T治疗安全性和可及性，是研究人员和临床医生关注的重点。

解锁细胞“风暴”，为CAR-T研究指明新方向！

中国医学科学院的黄波教授带领的研究团队针对CAR-T细胞疗法进行的相关研究发现，CAR-T细胞引发CD19+肿瘤细胞焦亡，这一过程中激活了巨噬细胞，并导致CRS的发生，而CRS发生的严重程度与患者的GSDME（gasdermins E，穿孔素家族蛋白中的一种）水平呈正相关。这一研究详细解锁了CAR-T细胞引发“风暴”的全过程，于2020年1月17日在Science Immunology上发表。

“此次研究主要阐述了CRS发生机制，为CAR-T研究人员提供了新思路——通过分离CAR-T作用过程中的两个生物学过程，既保留CAR-T的肿瘤杀伤作用，又阻断了CRS发生。在维持其抗白血病疗效的同时，尽可能地减少CRS的发生风险，我们的研究成果从机制层面上证明了这种设计的可行性。”黄波教授继续补充道，“巨噬细胞作为风暴的‘执行者’，其活化过程是CRS发生发展的关键。通过对巨噬细胞进行干预，调控其活化过程，可能阻断CRS的发生。这项成果，不仅能为CAR-T研究发展带来一定启示，同样在抗击新冠肺炎、防治细胞因子风暴（CSS）过程中应用以巨噬细胞为靶点的干预措施提供理论依据。”

一个灵感的显现，为探索提供更多方向

一次偶然，黄波教授的学生“误打误撞”，本以为自己穿孔操作失败而破坏了珍贵的细胞，找来黄波教授一看，没料到这竟成了“解密”CRS风暴全过程的一个开始。

黄波教授团队在此次研究中发现，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的白血病细胞和其他肿瘤细胞表达了GSDME蛋白，其能被CAR-T细胞所释放的颗粒酶B激活的胱天蛋白酶3大量激活。活化的GSDME分子可以高效在细胞膜表面打孔，导致细胞外的液体进入细胞内，从而导致肿瘤细胞发生焦亡。

黄波教授感叹道：“这次偶然的发现是灵感的显现，也正是医学研究的美妙之所在，正如从树上落下的苹果给了牛顿发现万有引力的灵感，我们平时更多地专注投身于工作，保持思考的状态，当出现一些现象时，更容易收获新的灵感和思路。”

基于这次研究发现，黄波教授表示：“CAR-T的抗原抗体作用力大约是T细胞受体（TCR）间作用生物力的100倍，我们可以通过替换抗体中部分氨基酸来适当降低CAR-T与相关抗原之间的亲和力，使穿孔素颗粒酶平稳释放进而减少因肿瘤细胞焦亡而导致的巨噬细胞活化，在维持肿瘤杀伤力的同时，减少CRS发生概率。未来，这可能也将成为CAR-T产品设计的新方向之一”。