袁瑛教授：MSS/MSI-H BRAF突变结直肠癌，治疗策略大不同！

2020年11月12-15日，由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院协办的2020中国肿瘤学大会（CCO）在广州顺利召开。会议期间，医脉通有幸邀请到浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，为大家分享了结直肠癌免疫治疗的临床经验和研究方向。

袁瑛教授

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌协会转移专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员

卫计委2017版结直肠癌诊疗规范小组专家

浙江省医学会肿瘤分会常务委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会 主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员兼青委会主任委员

医脉通：BRAF V600E突变结直肠癌患者整体预后不良，目前有何最新研究进展？

袁瑛教授：在肠癌中，BRAF V600E突变是预后最差的类型，其约占肠癌的7%左右，对于这部分患者的治疗，目前主要是进一步细化成两类人群，一是合并微卫星高度不稳定（MSI-H）患者，约占BRAF V600E突变的五分之一。二是合并微卫星稳定（MSS）的BRAF V600E突变人群。对于后者来说，已经有较多的临床研究数据显示，二线及后线治疗可使用BRAF抑制剂+抗EGFR单抗±MEK抑制剂治疗。而对于第一类患者即BRAF V600E合并MSI-H的患者，SWOG 1406和BEACH研究的亚组分析均显示，这些患者使用VIC方案和BRAF抑制剂+抗EGFR单抗±MEK抑制剂方案均获益有限，免疫检查点抑制剂治疗是这类患者的主要选择。

医脉通：请您谈下，免疫治疗在结直肠癌中的治疗地位如何，未来方向如何？

袁瑛教授：MSI-H/dMMR约存在于13%~14%的结直肠癌中，并不是主流患者人群，对于这部分患者，无论是单药还是双药联合，无论是后线还是一线，都已经获得了比较确切的成果。值得指出的是，今年公布的KEYNOTE-177研究评估了帕博利珠单抗对比标准治疗（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌的疗效和安全性。结果显示，帕博利珠单抗组无进展生存期（PFS）优于化疗组（中位PFS 16.5 个月 vs 8.2 个月; HR 0.60；P= 0.0002）。

KEYNOTE-177研究结果即将在12月初全文刊登在《新英格兰医学杂志》，对于MSI-H/dMMR患者，PD-1治疗提升至一线治疗，疗效优势明显，且安全性和耐受性佳。个人认为该研究已然改变目前的临床实践和临床指南。

而对于 MSS患者，免疫检查点抑制剂无论是后线治疗、一线治疗还是围术期治疗都处于探索阶段，研究者仍在尝试通过进一步筛选患者，以及联合其他治疗手段来提高疗效。比如联合传统化疗、靶向治疗和抗血管生成等方法。临床实践中，临床医师更关注这部分患者的治疗，因为大部分患者属于MSS型，希望免疫治疗能为这部分患者带来突破。

可喜的是，今年ESMO大会上公布的KEYNOTE-651研究B队列和D队列结果均显示了免疫检查点抑制剂不俗的疗效。队列B、D分别为一线和二线治疗队列，帕博利珠单抗分别联合mFOLFOX7和FOLFIRI一线治疗和二线治疗MSS型晚期结直肠癌患者，结果显示，队列B和D的ORR分别为60.0%和12.5%。而在后线治疗中，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物的REGONIVO研究也进一步的探索了免疫治疗在MSS型结直肠癌中的作用。