面对老年R/R AML患者却束手无策？教你几招 理清诊疗思路！

由于老年人一般身体状态较差且常合并多种基础疾病，一旦罹患急性髓系白血病（AML）的话会大幅度增加治疗难度，而且基本不适合再行异基因干细胞移植。

 

因此，老年人AML通过常规诱导化疗后如果不能缓解而成为难治复发的话，就成为非常棘手的问题。本文将通过一个病例，结合相关文献及目前的最新指南，来阐述老年复发难治AML的诊治问题。

 

病历资料

 

患者，62，女，因为“突发精神行为异常、发现白细胞明显升高”而入院，入院后查：ECOG评分2分，白细胞：148*109；血红蛋白（Hb）111g/L；血小板（PLT） 75*109g/L，肝肾功能等正常。行骨髓穿刺检查：急性髓系白血病（AML-M1型），骨髓涂片原始细胞：97.5%，43种融合基因检测阴性，染色体核型正常。

 

  • 第一疗程标准“DA（柔红霉素+阿糖胞苷）3+7”方案诱导后，疗效为未缓解（NR）；

 

  • 第二疗程诱导方案为AZA（阿扎胞苷）100mg D1-7，HHT（高三尖杉酯碱） 3mgD4-10，Arac（阿糖胞苷）100mg D4-10；

     

  • 再次诱导后骨髓原始细胞54%，疗效评价仍然为NR。

 

接下来该如何治疗呢？

 

难治复发的定义

 

关于难治复发急性髓系白血病（AML），发表在Blood 2019上的一篇文章《How I Treat Relapsed or Refractory AML》[1]写道，难治复发的精准定义目前还没有一致意见。既往认为，通过两个强烈诱导方案后仍然没有缓解的可以称之为原发耐药，而其中一个方案必须是含大剂量阿糖胞苷的方案；而随着靶向治疗时代的来临以及去甲基化药物（HMA）如地西他滨、阿扎胞苷的广泛使用，作者又提出了经过HMA药物或者是低剂量阿糖胞苷联合2个周期的BCL-2抑制剂治疗后仍然未缓解的病人，可定义为难治复发。由此看出，AML在临床上存在着高度的异质性。

 

临床决策的思路

 

1、首先结合患者的年龄、身体状况评估能否耐受强烈化疗；

 

2、其次寻找有无合适的靶点，采用合适的靶向药物；目前临床上，有针对FLT3突变的靶向药物；IDH1、IDH2突变的靶向药物；以及针对CD33的单抗药物如GO等，和常规或者是标准的的化疗方案联合，能够明显提高疗效；

 

3、具体详见以下流程图:

 

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复发难治AML治疗流程

 

从上述流程图可以看出，对于老年的复发难治AML患者，在治疗选择上，首先明确有无前述的FLT3或者是IDH突变，如有，选择相应的靶向药物；而如果是基因突变阴性的话，选择去甲基化药物或者是低剂量阿糖胞苷方案加上BCL-2抑制剂venetoclax的方案在临床上是可行的。

 

临床实践

 

针对这样一个62岁的老年女性，经过上述标准诱导方案后仍然失败的患者，毫无疑问，可以归属于原发耐药的范畴。那么，再想在化疗方案上有所突破恐难以实现，于是我们为患者选择了AZA联合BCL-2抑制剂的方案。

 

新近发表在NEJM[2]的一项AZA联合venetoclax在初治的老年AML研究表明，对于这些老年AML患者，因为年龄大或者是合并症多，不适合强烈化疗，venetoclax联合AZA对比安慰剂联合AZA，OS明显延长，中位随访20.5个月发现，治疗组OS达到了14.7个月，而对照组只有9.6个月，HR值0.66，也就是降低了34%的死亡风险，CR率分别是36.7% vs 17.9%（p＜0.001）；在疗效提高的同时，我们也看到了粒细胞缺乏伴发热的副反应在治疗组要明显高于对照组（42% vs 19%,），因此我们在临床上使用该方案时加强患者管理也是必要的。

 

总之，对于老年AML患者这样一个特殊群体，一旦出现难治复发，预后是非常差的。如何在比较黑暗的岁月中寻找一点亮光，也许，venetoclax加上AZA的方案是烛照岁月的一盏灯吧！

 

参考文献：

1、How I Treat Relapsed or Refractory AML Susan DeWolf，Blood.2020 Aug 27;136（9）:1023-1032

2、Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia，C.D.DiNardo,N Engl J Med 2020;383:617-29.