PD-1治疗的继发性耐药原来是因为它突变了

PD-1的出现极大地革新了肿瘤的治疗，之前很多无靶向治疗机会的患者可以使用PD-1，给很多晚期癌症患者开启了希望之门。尽管PD-1一旦起效之后，患者可以长期的获益，但这部分患者比例比较小。PD-1也存在继发性耐药的问题。

今天癌度给大家编译一篇最新的研究报道，如果患者的RB1基因发生了突变，那么肺腺癌就可能向小细胞肺癌转化，进而导致对PD-1的继发性耐药。

01    惊心动魄的治疗经历

非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化是EGFR靶向药物耐药的原因之一，发生的概率约为3%-10%，并不是特别低。ALK靶向治疗过程中，转化为小细胞肺癌的情况很少见。对于PD-1治疗，目前已经有报道在治疗过程中出现向小细胞肺癌转化的情况。但具体的分子机制没有说得清楚。

这是一名62岁的晚期非小细胞肺癌患者，确定为IIIC期（T4N3M0）肺癌。病理上有肺腺癌与高级别神经内分泌癌两种成分，但是没有小细胞肺癌的成分。也就是患者确诊的时候是混合型非小细胞肺癌。患者进行了分子诊断，EGFR基因为阴性突变，PD-L1使用22C3抗体检测到为高表达（TPS：70%）。

患者首次接受了4个疗程的序贯放化疗，化疗方案为顺铂联合伊立替康。治疗的情况很好，肿瘤病灶缩小，达到了部分缓解。

首次治疗10个月之后，在复查的时候发现复发。原发病灶增大。患者开始二线治疗，使用的为PD-1的帕博利珠单抗（也就是所谓的K药），效果不错，肿瘤病灶缩小，临床评估为部分缓解。按说应该是长期获益才对。但命运总是跌宕起伏。

图1 患者治疗的过程及用药情况

使用PD-1治疗一年之后，在进行PET-CT扫描的时候发现腮腺病变，也就是出现了新的转移灶。PD-1治疗出现了继发性耐药。取组织做病理发现为小细胞肺癌。而且PD-L1从之前高表达变为了阴性。肿瘤进化上逃脱了PD-1的治疗。

由于这个新的转移灶检测到了小细胞肺癌的成分，因此患者开始使用小细胞的治疗方案，顺铂和依托泊苷。进行了2个治疗周期之后，腮腺肿瘤显著缩小，临床评估为部分缓解。

02     RB1基因是PD-1继发性耐药的原因

由于这个治疗过程的曲折，研究者就开始探明具体的原因。也就是将整个治疗过程的样本进行分子检测。使用的技术主要是免疫组化，二代基因测序等。

二代基因测序揭示了PD-1治疗之前患者存在TP53基因突变，但是PD-1治疗耐药之后，TP53突变还存在，但是新出现了RB1基因的R455X无义突变，也就是因为这个突变，RB1只能表达出来半截的蛋白，没有了所谓的功能了，因此也称之失活突变。也正是因为RB1基因的这一突变，导致了PD-1的继发性耐药。

在之前的报道中，EGFR突变的非小细胞肺癌进行靶向治疗时，如果RB1和TP53出现突变，那么就有可能转化为小细胞肺癌。后经过大量的分析发现，尽管所有出现小细胞肺癌转化的患者都有RB1基因的突变。但是还不足以导致这个转化，还需要有其他的基因突变来助力，比如TP53突变，MYC基因扩增等。

图2 从合并的肺腺癌和高级神经内分泌癌

到小细胞癌的组织学转变

由于这个案例报道，PD-1治疗之前，已经存在了TP53基因的失活突变，在发生PD-1继发性耐药的过程中，只出现了RB1基因的失活突变。

另一个需要注意的是，一般小细胞肺癌中PD-L1表达较低，低于非小细胞肺癌。在这个患者的治疗里，PD-L1从之前的70%变为了阴性，这可能也是一个PD-1耐药的原因之一。

03     启示与应对

如果说这个案例给到我们什么启示。那就是如果PD-1治疗无效，那就需要进行再次活检，并进行分子检测。

比如PD-1治疗时，出现了继发性耐药，有了新的转移灶。那么不能凭靠感觉来治疗。要再次穿刺这个新的转移灶，看看病理是什么样子的，如果必要，进行再次的基因检测和PD-L1的检测。当然后续的检测以合适为准，不一定再去测比较大的Panel，几十个基因的检测产品就比较适合。癌度APP的基因检测商城经过层层甄选，也有一些性价比非常好的检测产品。希望助力到广大病友。

参考文献

Arakawa S, et al., RB1 loss induced small cell lung cancer transformation as acquired resistance to pembrolizumab in an advanced NSCLC patient, Lung Cancer（2020）.