肝癌骨转移的特点及相关危险因素分析
肝癌骨转移的特点及相关危险因素分析
董庆元1, 2，黄良才1，熊志超1，杨起坤1，陈江伟1，刘家明1，刘志礼1
Clinical characteristics and risk factors of bone metastasis in patients with liver cancer
DONG Qingyuan1,2, HUANG Liangcai1, XIONG Zhichao1, YANG Qikun1, CHEN Jiangwei1, LIU Jiaming1, LIU Zhili1
作者单位
1. 南昌大学第一附属医院骨科，江西 南昌 330006；2. 南昌大学第一临床医学院，江西 南昌 330006
基金项目
江西省重点研发计划项目（编号：20181ACG70012）
AUTHORS FROM
1. Department of Orthopaedics, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China; 2. The First Clinical Medical College of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China
GRANT
Key R&D Projects of Jiangxi Province（No. 20181ACG70012）
[摘要]
目的：探讨肝癌骨转移的临床特点及相关危险因素。
方法：选取南昌大学第一附属医院2006年1月—2012年10月收治的1 134例肝癌患者临床资料并行回顾性分析。收集患者确诊为肝癌时的基本信息及实验室检查结果，依据确诊为肝癌时是否同时发生骨转移，分为骨转移组24例（2.12%）和无骨转移组1 110例（97.88%）。收集2组患者的临床资料，包括性别、年龄、临床分期及甲胎蛋白（α fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、血钙和血红蛋白（hemoglobin，Hb）的水平等。应用SPSS 24.0统计学分析软件，通过Logistic回归单因素分析和多因素分析，明确肝癌骨转移发生的相关危险因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），取约登指数最大时的灵敏度、特异度及临界值（cut-off）。
结果：在24例骨转移患者中，胸椎转移发生率最高（45.83%），其次是腰椎（41.67%）和肋骨（25.00%）。二元Logistic回归分析结果显示，CEA、CA153和血钙水平是肝癌发生骨转移的孤立危险因素（P 值均＜0.05）。ROC曲线分析显示，CEA、CA153和血钙可较准确诊断肝癌骨转移（AUC分别为0.710、0.758和0.843，临界值分别为27.060 ng/mL、16.755 U/mL和2.305 mmol/L，灵敏度分别为57.1%、85.7%和85.7%，特异度分别为96.9%、70.0%和80.0%）。CA153联合血钙的诊断更为准确，AUC为0.873，灵敏度为85.7%（最高）；CEA、CA153联合血钙的诊断价值最高，AUC为0.899，特异度为97.7%（最高）。
结论：肝癌骨转移以胸椎转移最为多见，CEA、CA153和血钙水平是肝癌发生骨转移的孤立危险因素，联合CEA、CA153和血钙指标对肝癌骨转移的诊断价值最高。
[关键词]肝肿瘤；肿瘤转移；危险因素；血清学试验
[ABSTRACT]
Objective: To investigate the clinical characteristics and risk factors of bone metastasis of liver cancer.
Methods: A total of 1 134 liver cancer patients who admitted to the First Affiliated Hospital of Nanchang University between January 2006 and October 2012 were included in this study. The clinical data of these patients were collected at the time of liver cancer diagnosing. Patients were divided into two groups, including bone metastasis group（24 cases, 2.12%） and non-bone metastasis group（1 110 cases, 97.88%）. The clinical data of patients in the two groups were collected, including gender, age, clinical stage, α fetoprotein（AFP）, carcinoembryonic antigen（CEA）, carbohydrate antigen 125（CA125）, carbohydrate antigen 199（CA199）, carbohydrate antigen 153（CA153）, alkaline phosphatase（ALP）, total cholesterol（TC）, triglycerides（TG）, high density lipoprotein（HDL）, low density lipoprotein（LDL）, blood calcium and hemoglobin（Hb） levels. Logistic regression univariate and multivariate analysis were used to clarify the related risk factors of bone metastasis from liver cancer. The receiver operating characteristic curve（ROC） was drawn to calculate the area under the curve（AUC）, and analyze the sensitivity, specificity and cut-off value.
Results: For 24 patients with bone metastases, the most common metastatic site was thoracic spine（45.83%）, followed by lumbar spine（41.67%） and ribs（25.00%）. The results of binary logistic regression analysis showed that CEA, CA153 and blood calcium level were independent risk factors for bone metastases in patients with liver cancer（all P < 0.05）. ROC curve analysis showed that CEA, CA153 and blood calcium could be used to predict bone metastases from liver cancer（AUC: 0.710, 0.758 and 0.843; cut-off values: 27.060 ng/mL, 16.755 U/mL and 2.305 mmol/L; sensitivity was 57.1%, 85.7% and 85.7%; specificity was 96.9%, 70.0% and 80.0%）. For the combination of two risk factors, the combined of CA153 and blood calcium was more accurate（AUC = 0.873） for the prediction, with the highest sensitivity（85.7%）. The combination of CEA, CA153 and serum calcium has the highest diagnostic value（AUC = 0.899） and the highest specificity（97.7%）.
Conclusion: Thoracic spine is the most common site of bone metastasis from liver cancer. CEA, CA153 and blood calcium levels are independent risk factors for bone metastasis from liver cancer. Combined CEA, CA153 and blood calcium have the highest diagnostic value for liver cancer bone metastasis.
[Key words]Liver neoplasms; Neoplasm metastasis; Risk factors; Serologic tests
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在非洲和东亚的部分地区发病率较高，是中国癌症死亡第2大原因，世界第3[1-3]。肝癌最初诊断时肝外转移很少，但是肝外转移的发生率随着患者年龄的提高而增加。有研究报道，骨骼是肝癌转移的第3大常见部位，占25.4%[4]。发生骨转移后患者不仅预后较差，而且还会因发生剧烈疼痛而对生活质量造成极大的影响[5]。早期诊断肝癌骨转移可以预防骨折或瘫痪，并改善患者的生活质量[6]。因此，提高对肝癌患者临床特征的认识和对骨转移危险因素的识别，对于肝癌骨转移的早期诊断和治疗具有重要意义。
目前筛查和检查骨转移主要依靠放射学检查，其中骨扫描是目前最常用的骨转移初步评估和随访的检查方法。然而，作为一种非特异性的检查方法，重复使用骨扫描进行连续性骨转移评估，不仅费用高昂，而且对患者的放射性危害也不容忽视[7-8]。因此，研究易于获得的，检查费用较经济的，检查方法对患者损伤较小的骨转移危险因素十分有意义。既往文献报道[1, 4, 9-12]过多种肝癌肝外转移的相关危险因素，包括肿瘤大小、肿瘤分级、肿瘤数目、血管肿瘤浸润、甲胎蛋白（α fetoprotein，AFP）、肝炎病毒和分子标志物等，但是肝癌发生肝外转移的危险因素目前没有统一的标准，而且除AFP外，鲜有报道其他肿瘤标志物对肝癌患者发生骨转移的影响。为此，本研究通过回顾性分析，探究肝癌骨转移的分布特点及相关危险因素，以期为肝癌骨转移的早期诊断提供一些参考依据。
1 资料与方法
1.1
一般资料
选取南昌大学第一附属医院2006年1月—2012年10月收治的1 134例肝癌患者的临床资料并进行回顾性分析。收集所有患者肝癌确诊时的性别、年龄、临床分期和实验室检查结果等。1 134例患者的年龄为12～107，中位年龄为52，平均年龄为（51.87±13.52）岁。依照诊断肝癌的同时是否发生骨转移，分为骨转移组24例（2.12%）和无骨转移组1 110例（97.88%）。所有的患者均已签署知情同意书。
1.2
纳入和排除标准
纳入标准：（1）初治肝癌的住院患者；（2）参照原发性肝癌诊疗规范（2019年版）[13]诊断为肝癌者；（3）临床资料完整。
排除标准：（1）合并其他肿瘤或骨代谢性疾病；（2）合并除骨骼外其他部位转移；（3）其他恶性肿瘤所致的骨转移；（4）可能影响危险因素评估的患者，例如肾功能衰竭、甲状旁腺功能亢进和进食障碍等。
1.3
诊断方法和观察指标
诊断肝癌参照原发性肝癌诊疗规范（2019年版），临床分期采用中国肝癌的分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）[13]。采用骨扫描用于诊断患者发生的骨转移。磁共振成像（magnetic resonance imagin，MRI）和计算机断层扫描（computed tomograhy，CT）用以确诊可能的骨转移。
患者肝癌确诊时的临床资料，包括性别、年龄、临床分期及AFP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、血钙和血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平。
1.4
统计学方法
应用SPSS 24.0统计学软件对研究数据进行统计学分析。其中计量资料以 ¡À s表示，骨转移组和无骨转移组间采用t检验分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ²检验。利用二元Logistic回归进行单因素分析，判断各危险因素与肝癌骨转移的关系；以P＜0.15作为危险因素纳入多因素分析[14-15]。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线用于评价相关因素对诊断骨转移的准确性，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC），取约登指数最大时的灵敏度、特异度及临界值（cut-off）。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1
一般资料特点
发生骨转移者24例，其中男性20例，女性4例，平均年龄为（52.54±16.75），中位年龄55，22例为Ⅲb期，2例为Ⅳ期。无骨转移者1 110例，其中男性954例，女性156例，平均年龄为（51.86±13.45），中位年龄52，148例（13.33%）为Ⅰa期，268例（24.14%）为Ⅰb期，121例（10.90%）为Ⅱa期，145例（13.06%）为Ⅱb期，298例（26.85%）为Ⅲa期，130例（11.71%）为Ⅳ期。2组之间性别、年龄和临床分期差异均无统计学意义（P 值均＞0.05，表1）
2.2
骨转移的部位和特点
24例骨转移患者中，发生胸椎转移者11例（45.83%），腰椎转移者10例（41.67%），肋骨转移者6例（25%），骨盆转移者5例（20.83%），颈椎转移者1例（4.17%），胸骨转移者1例（4.17%），股骨转移者1例（4.17%），颅骨转移者1例（4.17%）；提示胸椎转移发生率最高，其次是腰椎和肋骨。其中，16例（66.67%）发生1处骨转移，4例（16.67%）发生2处骨转移，4例（16.67%）发生3处骨转移。单处骨转移发生率显著高于多处骨转移。单处骨转移中，胸椎转移发生率亦为最高，占37.5%（6/16），其次是腰椎转移25%（4/16）。
2.3
肝癌骨转移的相关危险因素
二元Logistic回归单因素分析结果（表2）显示，CEA和CA153与肝癌骨转移显著相关（P值均＜0.05）。进一步采用二元Logistic回归多因素分析结果（表3）显示CEA、CA153和血钙是肝癌发生骨转移的孤立危险因素（P 值均＜0.05），比值比（odds ratio，OR）分别是1.005、1.044和211.192，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.001～1.010、1.005～1.084、2.066～21 589.601。
2.4
相关因素诊断肝癌骨转移的准确性
ROC曲线分析结果（图1和表4）显示，AUC最大的是血钙（AUC＝0.843），最小的是CEA（AUC＝0.710）。CEA、CA153及血钙的cut off值分别为27.060 ng/mL、16.755 U/mL和2.305 mmol/L，其中CA153和血钙对诊断肝癌骨转移的敏感度相同均为85.7%，CEA对诊断肝癌骨转移的特异度最高为96.9%。
2.5
不同指标联合诊断肝癌骨转移
为进一步明确肝癌骨转移危险因素联合诊断的准确性，本研究中针对不同的危险因素联合进行了ROC曲线分析。结果（图2和表4）显示，在所有组合中，CEA、CA153联合血钙的AUC为0.899，特异度最高为97.7%，提示这3种危险因素联合诊断的价值最高；其次为CA153联合血钙，该组合的AUC为0.873，灵敏度为85.7%，诊断准确性同样较高。
3 讨 论
文献报道，肝癌晚期易发生远处转移，其中骨转移的发生率约为8%（1%～20%），常见转移部位包括脊柱、肋骨和骨盆。脊柱中腰椎和胸椎是最常见的转移部位[16-20]。本研究发现，肝癌骨转移的发生率为2.17%，其中胸椎是最常见的转移部位，占45.83%，其次是腰椎、肋骨和骨盆，与文献报道一致。骨转移好发于躯干骨，这是由于成人躯干骨含红髓，在骨代谢过程中该处骨的细胞外基质可能促进肿瘤骨转移[21]。
为了保证结果更加可靠，在进行二元Logistic回归多因素分析之前，一般先通过单因素分析考察所有自变量与因变量之间的关系，筛掉一些单因素分析差异无统计学意义的变量，将差异有统计学意义的变量纳入多因素分析，此时为了避免漏掉一些重要的因素，应适当增大检验水准，比如0.1或0.15等[14-15]，因此本研究在选择纳入多因素分析的变量时，检验水准取0.15。
KANDA等[10]研究发现，肝癌患者肿瘤生物标志物的升高可能表明肝外转移。本研究未发现AFP是肝癌发生骨转移的危险因素，这是因为使用AFP预测肝癌转移存在一定局限性，不是所有肝癌都分泌AFP，肝癌约有30%的患者AFP水平正常[22-25]。因此，需研究更为准确的指标预测肝癌骨转移。
CEA是一种具有人类胚胎抗原性的酸性糖蛋白，大多存在于内胚层细胞。在人体血液、脑脊液、乳汁、胃液和胸腔积液中都有可能被检出。作为一种广谱肿瘤标志物，不仅胃肠道的恶性肿瘤CEA值可以升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤的血清中也有升高。在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情发展、疗效评价和预后评估等方面具有重要临床价值[26]。王虎明等[27]发现，CEA水平可对肝癌是否发生骨转移做出初步诊断。本研究结果中，CEA是肝癌患者发生骨转移的孤立危险因素，其cut-off值为27.060 ng/mL，对诊断肝癌骨转移有较高的特异度（96.9%）。
CA153是一种糖类抗原，是肿瘤标志物之一。在胰腺癌、乳腺癌和宫颈癌等癌症方面可以升高，同时CA153也是检测乳腺癌患者特别是肿瘤转移情况的重要指标。已有研究证实，CA153对肿瘤远处转移高度敏感，尤其是在骨骼和肝脏中[28-29]。本研究结果表明，异常升高的CA153水平显著增加了肝癌骨转移的风险。在本研究中，其cut-off值为16.755 U/mL，CA153诊断肝癌骨转移的敏感度为85.7%，特异度为70.0%。
人体大部分钙储存在骨骼和牙齿中，其浓度在肾脏、肠道的吸收，骨骼中动员过程中通过激素严格的调节保持稳定[30-32]。根据文献报道，肝癌骨转移以溶骨性多见[33-34]，本研究中24例均为溶骨性骨转移，这与癌细胞可以释放肿瘤坏死因子、甲状旁腺激素和破骨细胞刺激因子有关，导致骨质迅速破坏、释放骨钙[32, 35]。有学者发现，血钙浓度是肾癌骨转移、膀胱癌骨转移和肺癌骨转移早期诊断有价值的生化标志物，揭示血钙高浓度时通过增强钙敏感受体的表达促进癌细胞的迁移和增殖，促进肿瘤发生骨转移[36-40]。因此，骨转移可以促进血钙升高，血钙反过来又能促进骨转移的发展。本研究发现，血钙浓度是肝癌患者发生骨转移的孤立危险因素，当肝癌患者血钙浓度＞2.305 mmol/L可作为骨转移的诊断因素。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性研究，本研究只收集了肝癌患者确诊时的数据，而没有收集患者的生存率和随访数据。其次，本研究的样本仅来自单个机构，可能会影响研究结果的准确性。未来将进一步开展前瞻性、多中心研究进一步验证本研究结果。
综上所述，本回顾性研究发现肝癌骨转移最常见的部位是胸椎，其次是腰椎和肋骨。CEA、CA153和血钙是肝癌患者发生骨转移的孤立危险因素。当肝癌患者CEA浓度＞27.060 ng/mL，CA153浓度＞16.755 U/mL和血钙浓度＞2.305 mmol/L时，对诊断肝癌合并骨转移有一定的临床价值，联合CA153和血钙的诊断敏感度最高，三者联合诊断的诊断价值和特异度最高，有助于早期诊断和早期治疗骨转移，进而提升患者的生存质量，延长生存时间。
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