陈功教授专访：直肠癌治疗新趋势，更加重视功能保全

2020年局部进展期直肠癌治疗进展

陈功教授：我个人认为，2020年局部进展期直肠癌的治疗相对于肠癌的整体治疗尤其是晚期肠癌的治疗而言收获颇多，因为晚期肠癌的基础研究没有突破，这就意味着很难有治疗的新突破。局部进展期直肠癌治疗研究的布局始于4～5年前，2020年是对这些研究结果的集中报道，其中最重要的研究成果就是TNT进展，即全程新辅助治疗进展。TNT的概念最早于2015年提出，我是2016年开始关注相关内容，2017年我们在ASCO年会做壁报讨论时，我的讲座题目也是TNT内容，当时我们就预测未来5年是TNT快速发展时期，今年多个有关TNT研究的报道标志着TNT时代的来临。

局部晚期直肠癌总体治疗目标是疗效与功能并重。今年报道的主要是TNT的疗效数据，功能数据还没有更多报道，下面就主要介绍疗效方面的数据。众所周知，局部晚期直肠癌目前的标准治疗是“三明治”治疗，即术前新辅助放化疗，全直肠系膜切除（TME）手术，术后辅助化疗。其优势是降低局部复发率，但不能延长生存。不能改善生存的原因之一是局部晚期直肠癌的纳入范围较大，不但包括了Ⅱ期和Ⅲ期肠癌，而且Ⅱ期和Ⅲ期肠癌又进一步划分ⅡA～C期和ⅢA～C期，共计六个亚群混在一起进行差异比较很困难；原因之二在于全身治疗不充分，这是因为放化疗后手术，然后再行化疗治疗，很多患者无法很好耐受。TNT提出将放化疗全部前移至手术前，手术放在最后实行，很好的解决了全身治疗不充分的问题，既可改善疗效，又能更好地保护直肠功能。直肠癌不同于其他肿瘤之处在于患者不仅关心肿瘤可否治愈，同时也非常在意肛门可否保留，很多患者根本无法接受粪袋，这直接影响了患者手术意愿。既然手术是患者丧失肛门的唯一原因，TNT的实行就是尽最大可能创造保留肛门的机会。所以TNT模式充满了智慧，可以更好地实现既定治疗目标，即提高疗效的同时最大可能保全功能。

近期的RAPIDO研究与PRODIGE 23两项研究，尤其是RAPIDO研究，是直肠癌专科医生最为期待的研究，它首次明确，通过TNT模式的治疗，3年无瘤生存提高约10%，法国PRODIGE 23研究也证明了这一结果。虽然两项研究结果相同，但二者在治疗设计上并不完全相同，体现在新辅助放疗上，RAPIDO研究为短程5×5放疗，PRODIGE 23研究为长程化放疗。从现有结果回看，短程放疗更适合TNT，因其时间短，放疗结束后等待手术的期间完成全部化疗，新辅助化疗完成率99%，而辅助化疗完成率只有47%，更重要的是该模式可以明显提高生存，所以这种模式使得几乎所有患者都能接受完整的新辅助化疗，有更多获取更好生存的机会。

法国的PRODIGE 23研究中TNT组患者先行新辅助化疗，为三药方案FOLFIRINOX，然后再行新辅助放化疗，然后再行手术，对照组则是新辅助放化疗后手术，术后再接受两药FOLFOX方案辅助化疗，所以PRODIGE 23研究中的治疗获益，不单与治疗模式改变相关，可能还掺杂了部分药物因素。

总之，这两项研究结果的横空出世，一定会改写局部晚期直肠癌的标准治疗模式，TNT模式会成为不远未来里的治疗主流。但这两项研究也有让人遗憾的地方，就是患者丧失肛门的比例没有改善，RAPIDO研究中两组都是40%，PRODIGE 23研究中都是14%。我个人认为，可能源于设计之初没有考虑到疗效明显提高，病理完全缓解（pCR）率翻倍的情况下，如何更好的保全肛门，导致pCR结果被白白地浪费了。2020ASCO会议上另有两项较小的研究弥补了这一缺憾，如OPRA研究，入组的都是比较低位的局部晚期直肠癌，5～6厘米以下，外科医生认为手术无法保留肛门。患者入组后全部实施TNT模式治疗，结果显示先放疗，放疗后再行化疗的TNT治疗模式，可最大限度保留患者肛门，60%患者无需手术，而传统模式治疗后只有14%。这项研究也再次表明，RAPIDO研究中的TNT模式就保肛而言更优。因此我个人认为，在2020当下，如果一个外科医生对于直肠癌的治疗仍选择直接手术切除肛门，那么这不是一个合格的外科医生。

不可保肛低位直肠癌TNT后观察等待需满足标准并要严密随访

陈功教授：pCR是病理完全缓解，是手术后才可知的结果，不能用它来判断是否需要手术。真正临床实践中有保留肛门需求的患者必需满足临床完全缓解（cCR）标准，才考虑观察等待。cCR国际标准包含4个部分内容：第一，最好是有经验的且初诊时对肿瘤做过指诊检查的外科医生对治疗后的肿瘤重新进行指检，有经验的外科医生可以凭介丰富的经验感觉到肿瘤是否存在，初诊时做过指检的医生可以更好的前后比对；第二，肠镜检查是否还存在比较表浅的小溃疡，或是毛细血管增生，或是瘢痕；第三，活检阴性；第四，核磁共振显示肠壁和系膜淋巴结均为低信号，没有肿瘤性强化。我个人认为，还要考虑肿瘤标志物是否恢复正常。治疗后是否手术以及如何手术，都需要经过上述严格评估，才能够避免错切。如果残留小疤痕或小溃疡，又不是很确定的情况下，我们的经验是先行经肛门局部疤痕切除，如果是pCR就考虑观察，不再做其他治疗。此时的pCR为局限性pCR，虽仍不能反应整体的pCR状态，但较cCR又进一步。

目前报道显示，放化疗后即便肿瘤消失，仍有25%患者会复发，复发多发生于前2年，90%为原位复发，所以要及时发现复发并行挽救性手术。这就要求患者必需严格遵从医嘱复诊，做不到规范复诊的患者手术可能是一劳永逸的解决方法。此外频繁复诊对患者的经济条件和精神心理都会造成一定负担，所以选择观察等待时要严格筛选患者，患者主观上要有这种想法，同时需与患者做好沟通。

可保肛的中低位直肠癌达到cCR后的治疗更应兼顾功能

陈功教授：现在提出了直肠癌非手术治疗的概念，这是因为有些位置较低的直肠癌虽经放化疗和手术后可以保留肛门，但大部分患者术后会发生低位前切除综合征（LARS），表现为无法控制大便，一天多次排便，严重影响患者正常工作生活，非常痛苦，以致于一些经历过临时造口的患者会提出不要继续保留肛门，这种肛门的保留就失去了其本来的意义。所以对功能带来很大伤害的手术在实行时，为了更多的保全功能，就要遵循能不手术最好就不手术，能做小手术就不要做大手术的原则。除非肿瘤位置特别高，如10厘米以上，否则中低位直肠癌采用非手术治疗如果能达到完全治愈，保留肛门功能，是符合患者实际需求的。未来对于这类患者，尤其是一些特殊类型的患者，如微卫星高度不稳定发的肠癌,可以尝试免疫治疗做为新辅助治疗，以获得更好疗效。

虽然我们在这里讨论的是局部晚期直肠癌的功能保留，实际上对于一些分期较早的直肠癌面临着同样的问题。如位于齿状线上的T2直肠癌，不属于局部晚期直肠癌范畴，按照指南标准，切除肛门手术是全球标准。但我个人认为，对这种早期的病灶进行放化疗，很容易达到cCR，可免除手术切除肛门，所以2017年第一版CSCO指南中我们首次提出采用非手术的新辅助放化疗进行治疗。2020ESMO会议上丹麦的一项Ⅱ期研究，入组103例患者，T1+T2患者近70%，通过放化疗近90%患者达到CR，该研究支持越早期的患者，越容易经新辅助治疗达到cCR。所以我一直强调，直肠癌的治疗研究，要把功能放在比较重要的位置，无论是早期还是中晚期。对于无法保肛的直肠癌，都不应该先手术，随着群众对生活质量的要求越来越高，这一理念会越来越得到重视。

现代直肠癌治疗模式的选择

陈功教授：直肠癌治疗中，一种模式适合所有患者的时代一去不复返。我个人在临床实践中对直肠癌治疗采取三种模式，也就是将患者分为三组。第一组患者，不论分期早晚，医生认为无法保留肛门时，一定去做TNT，采用的TNT模式是放疗先行，再做化疗，再做手术，数据表明这种模式能够最大程度使肿瘤退缩，有更高概率达到CR，即使未达CR，肿瘤明显退缩，也更方便手术。第二组患者特别晚期，医生担心很快远处转移时，这种患者也采用TNT模式，不同于第一组患者的是要先做诱导化疗，然后再做放疗，再做手术，类似于PRODIGE 23研究的TNT模式。第三组是没有上述两种风险的患者，这样的患者可以不做TNT，给予标准“三明治”治疗，以避免过度治疗。虽然TNT模式取得如此大的成功，但我个人还是认为，并不是所有患者都适合TNT，应当分层管理，既提高疗效又要避免过度治疗及其带来的毒性。

更新意识与加强管理可更好地贯彻 “疗效与功能并进”的治疗策略

陈功教授：“疗效与功能并进”的推动主要始于患者的需求，外科医生要充分认识到这种需求，并据此做出观念与意识的改变，以满足患者需求。现阶段一方面从外科技术上要不断革新，如腹腔镜机器人的引入提高了保留肛门的能力；另一方面通过全身治疗模式的变化，使肿瘤最大程度退缩，未来如结合免疫治疗可能会有更好的疗效。

TNT作为一种新的治疗模式，在其应用过程中一定要做好患者管理。对于TNT后非常不希望做手术的患者要强调不手术肿瘤复发的风险；对于选择手术的患者要强调手术的不可逆性；临床未达CR的患者要警惕可能pCR，尤其在当下的免疫治疗时代，因此必需做好临床评估以降低风险。总之，无论选择何种治疗，都要做好患者管理，保证患者充分知情。