劳拉替尼一线治疗ALK+ NSCLC 强效克服脑转移！

第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）在晚期ALK+ 非小细胞肺癌（NSCLC）中显示抗肿瘤活性及颅内抗肿瘤活性。2020ESMO年会上，CROWN研究首次公布结果。近日，该研究全文发表于《新英格兰医学杂志》，详情如下：

研究方法

CROWN是一项开放标签、随机、多中心、III期临床研究，旨在评估劳拉替尼对比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的疗效和安全性（NCT03052608）。该研究在23个国家、104个研究中心纳入了ALK+ IIIB/IV期NSCLC患者，入组患者按1:1比例随机分配接受劳拉替尼（100 mg QD）或克唑替尼（250 mg BID）治疗，分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移和种族等。主要终点是盲态孤立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR、总生存期（OS）和安全性。

图1 研究设计

主要结果

在随机分配的296例患者中，291例患者接受了治疗。2020年3月20日截止数据时，劳拉替尼和克唑替尼组的随访时间分别为18.3个月和14.8个月，与克唑替尼相比，劳拉替尼使患者的中位PFS明显延长，两组的中位PFS（由BICR评估）分别为未达到和9.3个月（HR=0.28，P< 0.001），12个月PFS率分别为78%和39%。

图2 PFS

研究者评估的中位PFS也显著改善，两组的中位PFS分别为未达到（劳拉替尼组）和9.1个月（克唑替尼组，HR=0.21，P< 0.001），12个月PFS率分别为80%（劳拉替尼组）和35%（克唑替尼组）。

劳拉替尼组由BICR评估的ORR分别为76%，克唑替尼组为58%。基线可测量病灶患者中，劳拉替尼组和克唑替尼组的颅内缓解率分别为82%和23%，其中完全缓解率分别为71%和8%。

图3 意向治疗人群和基线脑转移患者的ORR

劳拉替尼组和克唑替尼组的至CNS进展时间分别为未达到和16.6个月（HR=0.07，P＜0.001），CNS疾病进展风险降低93%。

图4 CNS无进展生存

图5 CNS进展累计发生率

数据截止时，OS数据尚不成熟，意向治疗人群中共有51例患者死亡（劳拉替尼组为23例[15％]，克唑替尼组为28例[19％]）。死亡危险比为0.72（95％CI，0.41-1.25）；OS的组间差异并不显著。

图6 OS

安全性方面，劳拉替尼组最常见的不良事件（AE）是高脂血症，水肿，体重增加，周围神经病变和认知障碍。与克唑替尼相比，劳拉替尼3级或4级AE（主要是血脂水平改变）更高（分别为72％和56％）。两组因AE而中断治疗的患者分别占7％（劳拉替尼组）和9％（克唑替尼组）。

结论

与克唑替尼相比，劳拉替尼可明显改善患者PFS，颅内缓解率更高，可考虑作为ALK+ NSCLC患者的一线治疗新选择。