穆德广教授团队点评：如何打好免疫治疗的四张牌，荟萃分析告诉你

编者按：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗选择有四副常见的牌型——单药抗PD-1、单药抗PD-L1、抗PD-1联合化疗、抗PD-L1联合化疗。不同方案的疗效、安全性差异有几何？在近日举行的ESMO Asia大会上，一项荟萃分析探讨了此问题。肿瘤瞭望特邀浙江省人民医院的穆德广教授和彭玲医生分享并点评了这项研究。

1.jpg

PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效在临床上是否有差异？这个被热议许久的问题，既往已有系统综述和荟萃分析给出一些答案。今年ESMO Asia上一篇来自巴西研究者的摘要（2020 ESMO Asia #257） 对这一问题进行了探讨[1]，将视线聚焦NSCLC的一线PD-1和PD-L1抗体治疗的比较上。

 

研究设计

 

研究纳入了一线NSCLC接受PD-1或PD-L1抗体单药或联合化疗的13项临床研究共7673例患者，通过间接比对减少潜在偏倚，从OS、PFS、ORR和3-5级AE这四个角度来比较PD-1和PD-L1抗体的差异。

 

研究结果-1：OS

 

  • 和化疗相比，PD-1抗体有OS获益趋势，但未达到统计学差异（OR 0.86）；PD-1抗体联合化疗比化疗有显著OS获益 （OR 0.59）。PD-L1抗体单药和联合化疗比化疗均有OS获益，OR分别为0.80和0.82。

     

  • 通过间接比较，PD-1和PD-L1抗体单药治疗无显著差异（P=0.57）；PD-1抗体联合化疗比PD-L1抗体联合化疗有OS获益 （P=0.022）。

2.jpg

研究结果-2：PFS

 

  • 和化疗相比，PD-1抗体单药在PFS上无统计学差异（OR 0.91）；PD-1抗体联合化疗比化疗有显著PFS获益 （OR 0.54）。PD-L1抗体单药和化疗比，PFS无获益（OR 0.86）；但PD-L1抗体联合化疗组比化疗PFS更好 （OR 0.65）。

     

  • 通过间接比较，PD-1和PD-L1抗体单药治疗无显著差异（P=0.77）；PD-1抗体联合化疗比PD-L1抗体联合化疗有PFS获益 （P=0.029）。

3.jpg

研究结果-3：ORR

 

  • PD-1单药和化疗相比，ORR无统计学差异（OR 1.02）；但PD-1抗体联合化疗比化疗ORR更好（OR 1.91）。PD-L1单药和化疗相比，ORR无统计学差异（OR 0.93）；但PD-L1抗体联合化疗比化疗ORR更好（OR 1.37）。

     

  • 通过间接比较，PD-1抗体联合化疗ORR数值上略优于PD-L1抗体联合化疗，但无统计学差异 （P=0.12）。

4.jpg

研究结果-4：3-5级AE

 

  • 和化疗相比，PD-1抗体单药3-5级AE发生率更低 （OR 0.45）；PD-1抗体联合化疗和化疗的3-5级AE类似（OR 1.03）。PD-L1抗体单药3-5级AE发生率比化疗也更低 （OR 0.54），但PD-L1抗体联合化疗比化疗的3-5级AE发生率高 （OR 1.16）。

     

  • 通过间接比较，PD-1抗体和PD-L1抗体单药3-5级AE无统计学差异（p=0.32）；PD-L1抗体联合化疗比PD-1抗体联合化疗3-5级AE发生率更高（P=0.0302）。

5.jpg

研究结论

 

1、NSCLC一线治疗中：PD-1抗体和PD-L1抗体单药疗效和毒性类似。

2、NSCLC一线治疗中：PD-1抗体联合化疗比PD-L1抗体联合化疗疗效（OS、PFS、ORR）更好，且3-5级毒性更低。

 

点评和思考

 

1、研究的局限性

 

作者在摘要中指出，由于纳入的原始研究PD-L1表达状态并不完全一致，因此纳入的原始研究中患者的基线PD-L1水平存在差异，比如PD-L1高表达的定义：在KEYNOTE-024研究中为50%，而在MYSTIC研究中为25%。不同研究采用的PD-L1检测方法也不一致：KEYNOTE系列中采用22C3试剂框评估TPS PD-L1表达，而IMpower系列研究中，采用的是SP142评估肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达。这些因素可能影响原始研究间的异质性。同时，这篇meta分析是基于发表文献的HR和95%可信区间，而非单个患者数据（IPD），因此在数据二次加工的过程中会造成统计学的偏倚。

 

2、和既往研究的比较

 

2017年Pillar等人的meta分析，结论是PD-1抗体和PD-L1抗体在NSCLC治疗中疗效和毒性类似[2]。2018年You等人的meta分析结果，在二线及后线NSCLC治疗中，PD-1抗体比PD-L1抗体是更好的选择[3]。去年王洁教授团队发表了一篇镜像meta分析[4]，比较各癌种PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效和毒性差异。

6.png

结果表明：PD-1抗体疗效优于PD-L1抗体（HR 0.75, 95% CI: 0.65~0.86），NSCLC中结果与全组类似（HR 0.77, 95% CI: 0.65~0.92）；两者毒性谱（包括3-5级毒性）无明显差异。

7.png

3、PD-1和PD-L1差异的可能解释

8.png

从作用机制理论上说，PD-1抗体会特异的和免疫细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1和/或PD-L2和结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞杀伤能力。PD-L1抗体只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响。

 

从毒性反应角度来说，PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路，并不影响PD-1/PD-L2通路，因此保留了PD-1/PD-L2这条通路的免疫自稳功能，避免自身性免疫性疾病如药物相关性肺炎的发生。理论上PD-L1抗体毒副作用应该略小；当然，这些比较停留在理论层面。其他相关研究结果，包括PD-L2在肿瘤组织中的表达也会影响PD-1/PD-L1抗体的治疗疗效[5]。

 

结语

 

　

不同研究者发表的荟萃分析，均试图从文献汇总的角度来比较PD-1、PD-L1这两大类抗体。但因为入组标准各异、纳入了不同的研究，以及统计学方法的差异，研究结果可能有细微的不同，但是我们从多个荟萃分析中依然瞥见抗PD通路抗体的数据差异。期待未来有更多的临床研究和汇总分析，验证今日的结论。

 

参考文献：

1. Brito Angelo, et al. Anti-PD1 versus anti-PD-L1 immunotherapy in first line therapy for advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. 2020 ESMO Asia #257.

2. Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK, et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer. 2018 Jan 15;124（2）:271-277.

3. You W, Liu M, Miao JD, et al. A Network Meta-analysis Comparing the Efficacy and Safety of Anti-PD-1 with Anti-PD-L1 in Non-small Cell Lung Cancer. J Cancer. 2018 Mar 10;9（7）:1200-1206. 

4. Duan J, Cui L, Zhao X, et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6（3）:375-384.

5. Yearley JH, Gibson C, Yu N, et al. PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23（12）:3158-3167.