肿瘤微环境不利于治疗？纳米分子来纠正

抗癌是个大工程，需要两大免疫系统里各个细胞密切合作。但是肿瘤微环境里的一些免疫细胞，有时候不好好帮忙，反而投诚对手，干扰T细胞的肿瘤细胞杀灭工作。不过，能够刺激骨髓细胞的生物纳米分子没准能逆转这一过程。

01      免疫系统的左膀右臂

我们的免疫系统有两个分支：固有性免疫和适应性免疫。前者是我们与生俱来的免疫系统，反应迅速，但只能识别病原体上的普遍的固有模式，遇到新花样很可能就束手无策。相反，适应性免疫系统可以识别病原体上的特有模式，精确打击，但是要修炼这样的本领需要时间。聪明的人类发明了疫苗，用来训练适应性免疫系统，所以当同样的病原体再来侵犯的时候，可以迅速反应。免疫系统这两个分支，保护着我们，缺一不可。

 改编自Nature Reviews Cancer 1

杀死肿瘤细胞的，是免疫系统的哪一支呢？

适应性免疫系统一直被认为是抗癌的中流砥柱——能直接杀死肿瘤细胞的正是适应性免疫系统里的致命物T细胞。但是致命物T细胞常常会罢工，甚至被肿瘤细胞反制。不过，人们发现，适应性免疫系统不好好工作的话，还可以通过刺激固有性免疫系统达到抗癌效果。

上一次我们讲到《免疫疗法：致命物T细胞不给力？树突状细胞来助攻》https://mp.weixin.qq.com/s/FtOzNdevclbZyBFSfg4xqw，肿瘤周围的致命物T细胞不给力的话，可以通过药物和化疗刺激固有性免疫系统里的树突状细胞，让它们去动员T细胞小伙伴们执行任务，同时改变肿瘤微环境，提高免疫疗法的效果。这一次要介绍的技术，则是通过一种纳米分子刺激固有性免疫系统里的细胞始祖，动员骨髓细胞大军进入血液和肿瘤，改变肿瘤微环境，最终曲线救国，抑制肿瘤2。

02       神奇生物纳米分子，重塑肿瘤微环境

是什么样的纳米分子，有这样神奇的魔力？它们长这样：

简单来讲，就是载脂蛋白和磷脂胆碱这些我们身体本来就有的分子，结合能刺激免疫系统的肽聚糖，再加上胆固醇稳定一下结构。载脂蛋白比较爱和骨髓细胞以及它们的始祖细胞亲近，因此它们可以带着肽聚糖进入骨髓，刺激固有性免疫系统。组装后的纳米分子大小约为20纳米。

人们将这种神奇纳米分子注射入小鼠和食蟹猕猴体内，发现纳米分子的首要目标就是骨髓，在那里它们可以刺激始祖细胞增殖，产生大量骨髓细胞，并且通过表观遗传学机制增加TNF-a和IL-6等有利于抗癌的基因的表达。在黑色素瘤小鼠身上，这些训练有素的骨髓细胞向肿瘤进军，重新塑造肿瘤微环境，特别是减少那些助纣为虐的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）的数量。

Credit: Lara Crow/Springer Nature Limited

巨噬细胞是免疫系统里的 “双面人”，有时候它们会修复伤口损伤，促进新血管形成，肿瘤正是利用了这一点，在巨噬细胞的掩护下躲避免疫系统其他细胞的攻击。不过巨噬细胞的也有厉害的一面，有时候它们也能攻击肿瘤，并且招募T细胞来对抗肿瘤细胞。而纳米分子的诀窍就是将“坏”巨噬细胞变成“好”巨噬细胞，这也是抗癌免疫疗法能够持久的关键。在黑色素瘤小鼠身上人们也观察到了这一点，纳米分子和抗PD-1免疫疗法联用的话，抑癌效果大大增强。

03      抗癌：两支免疫系统都重要

刺激先天的固有免疫系统来帮助抗癌并不是新鲜事。除了这里的纳米分子，很早人们就发现，卡介苗——用来对抗结核病的疫苗——能够激活免疫系统，被用来帮助预防手术切除后膀胱癌复发。卡介苗的可能的作用机制和这里的纳米分子差不多，刺激骨髓细胞的增殖，改变表观遗传，促进抗癌基因的表达3。

抗癌是个大工程，需要固有性免疫和适应性免疫两支系统的密切配合。通过刺激固有免疫系统重塑肿瘤微环境，使得适应性免疫系统能更有效地杀灭肿瘤细胞。希望这一领域进展迅速，开发出更多的疗法造福患者。

声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

参考文献

1. Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 4, 11–22（2004）.

2. Priem, B. et al. Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition. Cell 183, 786-801.e19（2020）.

3. Buffen, K. et al. Autophagy Controls BCG-Induced Trained Immunity and the Response to Intravesical BCG Therapy for Bladder Cancer. PLOS Pathog. 10, e1004485（2014）.