GIST精准治疗前沿进展与展望

胃肠间质瘤（GIST）是最早进行基因分型的肿瘤，也是靶向治疗最早获得成功的实体瘤。但长久以来，囿于新药研究的进展有限，GIST治疗仍然以分线治疗为主，而非基于基因突变类型的精准治疗模式。但由于不同基因突变类型的GIST对药物的敏感性不同，分线治疗难以满足精准治疗的临床需求。如PDGFRA外显子18 D842V突变的患者，对现有的各线靶向药均原发耐药，有效率为0。阿泊替尼为这类患者贡献了GIST史上首个也是目前唯一一个对D842V突变有效且高效的新型靶向药物。2020年1月，美国FDA批准阿泊替尼用于PDFGRA外显子18突变（包括D842V突变）的不可切除或转移性胃肠间质瘤成年患者的治疗，阿泊替尼成功引领了GIST治疗的新模式。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学附属肿瘤医院的梁寒教授分享GIST精准治疗的研究进展和未来方向。

分线治疗，无法满足GIST的精准治疗需求

梁寒教授：GIST是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病，大约85%~90%的GIST都是由KIT或PDGFRA基因突变导致的^[1]。GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤，然而在近20年的临床实践中，晚期GIST的治疗并非按照基因分型进行用药选择，而是以线数治疗模式为主，既往各大指南都是推荐一线用伊马替尼，二线用舒尼替尼，三线用瑞戈非尼^[2,3]。实际上GIST的驱动基因是非常明确的，伊马替尼一线治疗对大多数患者都有效，但是在伊马替尼长期的用药过程中，有一些患者会发生耐药突变，比如KIT17/18突变，此时需要按照基因分型选择后续用药。而原发耐药突变如PDGFRA外显子18 D842突变，对现有的所有线数的药物均原发耐药，有效率为零^[4-9]。因此基于基因突变类型的治疗是未来发展的方向。

阿泊替尼，开辟基于基因突变分型的精准治疗新模式

梁寒教授：NAVIGATOR研究中，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变患者的一线及后线治疗中均表现出非常好的效果。2019年ASCO年会报道的数据显示^[10]，PDGFRA外显子18突变总体患者的客观缓解率（ORR）达到了86%，95%的患者都表现出肿瘤的退缩。一线治疗的ORR甚至达到100%，二线以上治疗也超过了80%。今年的ESMO大会针对D842V突变的患者更新了数据^[11]，显示在阿泊替尼所有剂量组中ORR高达91%，而接受300mg起始剂量的患者中ORR竟然达到了96%，以300mg或400mg起始剂量接受阿泊替尼一线治疗的患者全部达到了完全缓解（CR）或者部分缓解（PR），也就是一线治疗的ORR达到了100%。在300mg或400mg起始剂量下，中位缓解时间达22个月，中位无进展生存期（PFS）24个月。这个疗效是相当惊人的。

基于NAVIGATOR研究的结果^[10]，阿泊替尼已于2020年1月9日获美国FDA批准，用于不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的GIST成人患者的治疗，这是FDA第一次根据驱动基因突变类型来批准GIST治疗药物。

在今年发布的2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》^[12]中，一线治疗选择亦根据患者的基因分型进行了细分，精准推荐靶向治疗，对于携带PDGFRA外显子18突变的患者推荐用阿泊替尼进行治疗，阿泊替尼开启了GIST按照基因分型进行精准靶向治疗的新模式。

寄望未来，精准靶向或贯穿GIST治疗各阶段

梁寒教授：目前，晚期GIST的治疗仍然是以分线治疗为主。未来，希望能研发出更多像阿泊替尼这样针对某一基因类型有特别好疗效的药物，从而能够使我们根据患者在某一个阶段的基因突变类型选择不同的药物。未来GIST的治疗，会进入到以驱动基因类型为基础的精准治疗时代。

此外，基于阿泊替尼如此高的ORR，也希望该药在PDGFRA外显子18突变患者的辅助和新辅助治疗领域做进一步的探索，为更多的早期GIST患者带来生存获益。

参考文献

[1] CORLESS CL, BARNETT CM, HEINRICH MC. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer, 2011;11:865-878.

[2] 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017 年版）. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018,4（1）:31-43.

[3] NCCN临床实践指南：软组织肉瘤（2018.V2）.

[4] Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005;23: 5357-64.

[5] Roubaud G, Kind M, Coindre JM, Maki RG, Bui B, Italiano A.Clinical activity of sorafenib in patients with advancedgastrointestinal stromal tumor bearing PDGFRA exon 18 mutation:a case series. Ann Oncol 2012; 23: 804-05.

[6] Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain­of­function mutations of platelet­derived growth factor receptor &α; gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003;125: 660-67.

[7] Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21: 4342-49.

[8] Cassier PA, Fumagalli E, Rutkowski P, et al. Outcome of patients with platelet­derived growth factor receptor α­mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era. Clin Cancer Res 2012;18:4458-64.

[9] Yoo C, Ryu MH, Jo J, Park I, Ryoo BY, Kang YK. Efficacy of imatinib in patients with platelet­derived growth factor receptor α­mutated gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res Treat 2016;48:546-52.

10] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line（4L+） and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors（GIST）. 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15（Abstr 11022）.

[11]Robin L.Jones, Cesar Serrano, Margaret von Mehren, et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients（pts） with unresectable or metastatic（U/M） PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour（GIST） treated with avapritinib: NAVIGATOR phase I trial update.2020 ESMO, 1621MO.

[12] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.