BiTE这两只手 实现了免疫治疗理念与疗效的双重突破！
2020年11月12日-15日，2020年中国肿瘤学大会（CCO）年会在广州召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在11月15日的血液肿瘤专场，我们邀请到了南方医科大学南方医院周红升教授做客医学界“名医功夫茶”2020CCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。
肿瘤抗争百年史，免疫治疗实现巨大突破
周红升教授告诉医学界，“自十九世纪中叶，人们逐渐认识到肿瘤与炎症和免疫的关系。在与肿瘤抗争的百年历史中，人类在实体肿瘤和血液肿瘤领域实现了一个个突破，应用于肿瘤治疗的手段也越来越多。最早的非特异性免疫治疗包括白介素的应用等，除此之外，现阶段免疫治疗大体分为三大类：
第一类，免疫抗体药物，代表性药物即为针对CD20的利妥昔单抗；
第二类，细胞免疫药物，随着研究进一步深入，更多的细胞免疫药物推陈出新，包括基于双特异性T细胞衔接器（BiTE）技术的Blincyto、针对CD22的抗体药物以及目前的研究热点——嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法等。
第三类，免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂等，这类药物出现的意义在于其打破了机体与肿瘤之间的免疫耐受，利用人类自身免疫系统来攻击肿瘤细胞。这是人类在认识免疫、认识肿瘤过程中所取得的一些突破性成果。”
BiTE的两只“手”，实现疗效与安全性的双重把控
“BiTE技术的双特异性并非针对两个抗原设计，而是通过效应靶和肿瘤靶的双靶点作用机制，一只‘手’拉住的是CD3+的效应T细胞，一只‘手’拉住CD19+肿瘤细胞，利用其效应靶点结合CD3+T细胞来攻击肿瘤靶CD19+肿瘤细胞。”周红升教授向我们介绍道，“作为一种具有较高特异性的药物，它的效应范围并不广泛，但在目前主要的免疫治疗应用中（包括免疫检查点抑制剂、BiTE及CAR-T治疗），它的安全性相对更高，副作用更可控。”
先进的设计理念，显著的疗效获益，
为BiTE的未来应用打下坚实根基
“我们刚才提到目前免疫治疗应用的三种治疗方法，包括基于BiTE技术的Blincyto、PD-1抑制剂和CAR-T免疫疗法都是FDA最先批准的，也是目前大家认为非常有前景的三类治疗方法。但如果一项伟大的研究设计仅仅局限于理论上的突破而无法实现疗效的突破，那么这个研究无法带来实际临床价值。”周红升教授强调说，“Blincyto于2014年在美国获得FDA的批准，对于研究人员和临床医生而言，它最大的贡献在于同时实现了理念和疗效的突破：
第一，设计理念上，BiTE技术基于免疫学的基础，随着人类对免疫认知的不断加深，大家逐渐认识到我们可以通过患者身体里内的T细胞，自发对肿瘤细胞进行攻击和破坏。正是由于这种认识自然和改造自然的创新理念，研究人员通过认识免疫并利用免疫实现肿瘤治疗的最大突破。在正常情况下，身体内的肿瘤细胞能够逃避免疫，攻击肿瘤细胞必须经过非常复杂的改造，因此利用BiTE技术如同为其设计了一个个小机械臂，联结机体内CD3+的免疫细胞与CD19+肿瘤细胞，通过二者之间的化学反应来产生抗肿瘤效应。
第二，疗效上，BiTE技术获得了很好的临床疗效，并且非常好地改善了患者生存。”
不止于此，BiTE技术应用亟待向更多领域延伸
“Blincyto是首个BiTE技术免疫治疗产品，随着BiTE技术在血液肿瘤领域探索的延伸，Amgen公司进一步开发了针对髓系白血病的靶点；除此之外，杨森等其他正在免疫治疗领域进行探索的公司在目前管线研发展开了较大投入。作为一个有效的、拓展性强平台，BiTE技术无论是设计理念还是疗效上都取得了非常大的突破，也具有非常可观的发展前景。但BiTE技术的应用不仅仅局限于血液肿瘤领域，事实上，在出凝血领域中，BiTE技术的应用发展也大有可为！”周红升教授告诉医学界。
“血友病患者由于VIII因子缺乏而无法结合IX因子共同激活X因子进而导致出凝血障碍，这类患者往往需要接受长期、终身地输血进行替代治疗。正是由于BiTE技术这种让人脑洞大开的设计理念，研究人员深受启发，罗氏公司基于BiTE平台研发了一种血友病制剂——通过小分子双臂，一直‘手’拉住IX因子，一只‘手’拉着X因子并直接实现其激活过程，全程不再需要VIII因子的参与。”周红升教授向我们描述道。
周红升教授充满期待地说到：“BiTE技术的应用不仅可以造福血液肿瘤患者，对于血液系统疾病患者同样也带来了疗效获益。未来，BiTE技术还可以在更多领域进行尝试，包括在自身免疫性疾病中，通过抑制自身攻击性的T细胞而终止对机体破坏，这些都是值得科学家、医生和医药企业进一步探索的方向。”
欢呼声的背后，这些问题仍值得大家深思
“当一个革命性的技术诞生之时，许多人都在为之欢呼，而在期待与关注的背后，我们还需要冷静下来思考它目前所存在的局限以及未来发展的方向。”周红升教授表示，“基于第一代BiTE技术平台，其衍生产品均面临着同一个问题——如何持续推出更有效的产品，使患者更多获益。除此之外，BiTE产品的应用也面临着一些局限性：
第一，从技术的创新到临床应用，要想实现造福患者，带来真正的获益，产品价格必须平民化。众所周知，由于CAR-T技术、BiTE技术等新药研发成本高，其在美国上市的价格非常昂贵，这对于患者治疗来说，是影响治疗可及性的首要问题。如果未来能通过市场化生产或其他方式降低治疗价格，让更多患者从中获益，或许才是技术创新的真正价值！
第二，治疗的便利性一定程度上影响了患者依从性。由于第一代BiTE产品半衰期较短，患者需接受连续28天+24小时维持输液泵治疗，期间患者无法进行正常活动。如果能进一步优化用药频率设计（如一周一次或一月一次），可以提升患者使用体验，进而提高患者治疗依从性。
总的来说，生产出疗效更好、价格更有优势、使用更加便捷的新型产品是研究人员始终的探索方向。”
