超高龄 多病史 大肿块 2周期IR方案治疗就使难治性MCL获得PR
百字文摘
目前套细胞淋巴瘤（MCL）尚不能治愈，尤其复发/难治性（RR）MCL仍是治疗难题，复发难治患者尚无统一的治疗推荐，需要结合患者之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑。本例为老年MCL患者，当地诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）后予2周期CHOP、2周期R-CHOP及1周期GDP方案治疗，评估病情疾病进展，至我院进一步病理会诊诊断MCL，MIPI-c分组为高危组，考虑患者高龄，基础疾病多，肿瘤负荷高，既往外院已行多程化疗，化疗后疾病进展，为难治性MCL患者，综合评估后予IR（伊布替尼+利妥昔单抗）方案治疗，2周期后评价疗效达部分缓解（PR），且无明显不良反应，提示IR方案治疗难治性MCL安全有效。
基本情况及现病史
患者女 ，80，因“发现右侧颈部淋巴结肿大8月余”就诊。2020年1月初患者无意间发现颈部、腋窝、腹股沟包块肿大，最大约1*2cm，质韧、固定、表面光滑、无压痛，无畏寒、发热、盗汗，无咳嗽咯痰。至当地医院行右颈部淋巴结切除活检术。
既往史
既往有糖尿病、高血压、心脏病病史10年，一直自服降压降糖药，自述血糖、血压控制可。
当地医院资料
右颈部淋巴结病理诊断:
（右侧颈部）送检淋巴结正常结构消失，见有弥漫呈片的中等偏小细胞， 核分裂像可见，考虑B细胞源性的淋巴造血系统肿瘤，结合免疫组化结果考虑弥漫大B细胞淋巴瘤，建议远程会诊进一步诊断。
免疫组化结果:
BCL-2（+），Bcl-6（-） CD20（++）,CD3（-） CD5（-），CD23（-），CD10（弱+）， Kappa（局灶+）， Lambda（局灶+），Ki67（40％），MUM-1（+），EBV（-），CD15（-），CD30（-） 。
当地医院诊断
弥漫大B细胞淋巴瘤，ⅣB期，体能评分 2分 ，MIPI评分 7分
治疗方案及疗效
血常规：WBC 8.59×109/L，PLT 196×109/L，HB 99g/L
BNP 1135.86 pg/ml
胆固醇 5.27 mmol/L
LDH 419 U/L
EBV-DNA 1.14E+03 拷贝/ml
骨髓涂片：增生性骨髓象
颈部淋巴结病理会诊
组织病理学：淋巴结结果破坏，代之以单一性淋巴样细胞弥漫浸润，呈弥漫生长，淋巴样细胞小至中等大，胞浆稀少，胞核圆形、卵圆形或不规则形，染色质细块状，核仁不明显，可见核分裂。
免疫组化：CD21残存FDC网（+），CD20（+），PAX-5（+），CD10（-），Bcl-6（-），MUM-1散在（+），C-myc（-），Bcl-2约60%（+），P53（+，约5%，散在异质性表达，考虑野生型），CD5弱（+），CyclinD1约80%（+），CD30（-），CD23（-），CD38（-），ZAP-70（-），LEF1（-），CD3（-），Ki-67约80%（+）。
原位杂交：EBER（-），阳性对照（+）。
病理诊断意见：非霍奇金淋巴瘤。结合组织学形态及免疫表型。符合套细胞淋巴瘤。
TP53：无突变。
骨髓活检：B细胞淋巴瘤累及骨髓，结合免疫组化及病史，符合套细胞淋巴瘤累及骨髓。
免疫组化结果：CD20（+），PAX-5（-），Bcl-2（+50%），CD5（+），CyclinD1（+），SOX11（-），CD3（+），Ki-67（+10%），MPO（+）。
骨髓流式：骨髓中共检测到2群B淋巴细胞，一群占全部有核细胞2.8%，为正常发育阶段B淋巴细胞；另一群占全部有核细胞2.0%，其免疫表型为表达CD19、CD20、CD79b、FMC-7、Lambda、cLamdba，部分表达Ki-67（60.6%），不表达CD5、CD10、CD23、CD38、CD138、Kappa、cKappa，为单克隆性成熟B淋巴细胞，细胞FSC、SSC大于正常淋巴细胞，考虑CD5-CD10-小B细胞淋巴瘤骨髓浸润，请结合临床及其他实验室检查确诊。
2020-08 颈部增强CT：双侧颈部I-VII区见多个肿大淋巴结，较大者位于左侧颈III区，大小约6.9×6.4cm、左侧IB区，大小约6.1×6.6cm、左侧颈IV区，大小约7.7×6.4cm。左侧颈内静脉显示不清，病灶与左侧颈总、颈内、外动脉分界不清。气管受压向右侧移位。咽淋巴环及鼻咽壁增厚，淋巴瘤？
2020-08 胸腹增强CT: 1.双侧锁骨上区（大者左侧，大小约8.9*6.2cm）、双腋窝（大者右侧，大小约4.0*3.6cm）、纵隔（大者大小约4.2*3.1cm）、右侧内乳区（大小约3.0*1.7cm）、腹腔及腹膜后（大者3.2*2.2cm）、双侧髂血管旁（大者右侧，大小约6.0*4.8cm）、双侧腹股沟区（大者9.0*6.2cm）见多发肿大、融合淋巴结影，增强扫描均匀轻度强化，部分包绕邻近血管。2.双肺结节，炎性？淋巴瘤侵润？3.脾内斑片状低密度影，淋巴瘤侵润？随诊。
诊断
套细胞淋巴瘤IVB期（骨髓、肺、脾脏、鼻咽）MIPI-c评分 高危组
治疗方案及疗效评价
2020年03月-04月
2周期CHOP，肿物缩小不明显，并出现左侧颈部肿物
2020年05月-06月
2周期R-CHOP，逐渐出现全身多处淋巴结肿大，疗效评价PD
2020年07月
1周期GDP，颈部肿物进行性增大，伴有吞咽梗阻
2020年08月-09月
2周期IR，肿物明显缩小，疗效评价PR
专家点评 ·
MCL是所有NHL中预后最差的亚型之一，目前尚不能治愈，一线治疗应答率虽较高（60%~97%），但大部分患者随时间复发，50%MCL患者一线免疫化疗后1~2年疾病进展或死亡。目前MCL治疗比较棘手，尤其复发/难治性MCL仍是治疗难题。复发难治患者尚无统一的治疗推荐，需要结合患者之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑。
一项国际多中心III期研究显示伊布替尼单药治疗RR MCL 6.3周快速起效[1]。一项纳入370例接受伊布替尼治疗的 RR MCL患者的汇总分析，包括三项研究（II期PCYC-1104和SPARK研究, III期RAY研究），中位随访3.5年结果显示[2]，既往接受1种治疗患者总缓解率（ORR）高达78%，完全缓解（CR）率为37%，既往接受＞1种治疗患者ORR为67%，CR率为23%；既往接受1种治疗患者中位无进展生存期（PFS）高达25.4 月，既往多线治疗患者的中位PFS为10.3月，提示尽早使用伊布替尼可使患者获益。
一项伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗RR MCL患者的II期研究[3]显示，中位随访16.5个月，ORR达88%，CR率为44%，中位缓解持续时间（DOR）、PFS及总生存期（OS）均未达到，IR方案显著提升了RR MCL患者的ORR、DOR及生存数据。
本例为老年MCL患者，当地诊断DLBCL后予2周期CHOP、2周期R-CHOP及1周期GDP方案治疗，患者疾病进展，进一步病理会诊诊断MCL，MIPI-c分组为高危组，考虑患者高龄，基础疾病多，肿瘤负荷高，既往外院已行多程化疗，化疗后疾病进展，为难治性MCL患者，综合评估后予IR方案治疗，2周期后评价疗效达PR，且无明显不良反应，提示IR方案治疗难治性MCL安全有效。
参考文献
[1] Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2016;387（10020）:770-778.
[2] Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Ibrutinib for the treatment of relapsed/refractory mantle cell lymphoma: extended 3.5-year follow up from a pooled analysis. Haematologica. 2019;104（5）:e211-e214.
[3] Wang ML, Lee H, Chuang H, et al. Ibrutinib in combination with rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a single-centre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17（1）:48-56.
