A+T联合治疗OS结果尘埃落定 有惊有喜该怎么选

肺癌的EGFR阳性突变患者，最常思考的一个问题是：如何延长靶向药物的耐药时间？

对于这个问题，具有多种声音。其中一个是将EGFR靶向药物与抗血管生成靶向药物进行联合，如厄洛替尼（特罗凯）与贝伐单抗联合，这不就是两种抗癌机制的药物联合了吗？

刚刚发布在《lung cancer》的一篇文献报道了这两种药物的最终数据。癌度给大家报道一下。

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如何让靶向药物耐药时间更长？

如果一个肺癌患者的病理亚型是非小细胞肺腺癌，那么对于亚裔的患者来说，有非常高的概率是EGFR基因突变。而且多数情况下是EGFR基因的19外显子非移码缺失突变，以及21号外显子L858R点突变。这两种突变可以使用的靶向药物有特罗凯、易瑞沙、阿法替尼、达克替尼及奥希替尼等。

但是EGFR靶向药物最大的一个问题是耐药，也就是患者最开始吃了靶向药物身体恢复的很好。但是好景不长，不到一年就耐药了。需要重新思考治疗措施。但是很多时候，没有多少靶向药物可以选。因此最大化地延长靶向药物耐药时间成了一个焦点。

贝伐单抗是针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体药物。这个药物是临床比较常见的靶向药物，可以通过多种机制发挥抗癌效果，如改善血管通透性以让药物可以更好地渗入。

图1 贝伐单抗抗肿瘤的作用机理

由于特罗凯和贝伐单抗具有不同的机制，因此研究者想到将这两个药物组合起来，在一些对特罗凯产生原发性耐药的肺癌患者中，同时使用这两个药物可以看到效果。

一项II期的临床研究JO25567表明，特罗凯联合贝伐单抗一线治疗EGFR阳性突变的晚期肺癌，联合用药组的无进展生存期可以达到16个月，而单药特罗凯的无进展生存时间为9.7个月，具有显著的统计学差异。今天给大家报道的则是这一研究的更新数据，也就是总生存期的改善情况。

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更新的数据让大家喜忧参半

我们首先来回顾一下这个临床试验的基本情况。这是一项在日本开展的临床试验，入组的为晚期非小细胞肺腺癌患者，这些患者失去了手术治疗的机会。因此只能使用靶向治疗。但是这些患者都没有经过系统治疗，基本上是确诊后就入组参加了这一临床研究。

患者被随机分为两组，一组患者只使用特罗凯，每天口服一次，每次使用的药物剂量为150毫克。这组患者有77人。第二组患者有75人，使用联合用药策略。每天口服一次特罗凯。在每隔21天就使用一次贝伐单抗，剂量为每公斤体重15毫克。

图2 特罗凯联合贝伐单抗改善肺癌患者无进展生存期

如上图所示，我们可以看到。与之前报道的结果一致，EGFR阳性肺癌患者一线使用特罗凯的时候添加贝伐单抗可以改善无进展生存期PFS。联合用药的患者中位无进展生存期为16.4个月，而单独只使用特罗凯进行靶向治疗的患者，中位无进展生存时间为9.8个月。

改善无进展生存期是非常让人兴奋，但是对于治疗措施，大家最为关注的是能否改善总生存期。为此研究者持续随访，其中中位随访时间达到了34.7个月。

图3 特罗凯联合贝伐单抗未能 改善肺癌总生存期

如上图所示，对于EGFR阳性突变的晚期肺癌患者，在特罗凯治疗的基础上添加贝伐单抗不改善总生存期。两组患者的中位总生存时间分别为47个月和47.4个月。而且在上面的图示上可以看出，两组患者的总生存期曲线是没有被拉开的。

安全性方面两组患者的不良反应发生率是相似的，但是联合用药发生3级以上的不良反应高血压的概率为61%，单药特罗凯在3级高血压这里仅有12%的概率。因此有血压问题的患者需要谨慎联合用药。

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联合与不联合，究竟该怎么选？

除了JO25567研究，多项临床试验证实了“A+T”联合治疗的PFS获益，但这一获益都未能转化为OS获益。

首先，虽然没有统计学显著差异，但联合用药的5年总生存率还是更好，特罗凯联合贝伐单抗的数据为41%，而单药特罗凯的5年生存率为35%，高出了6个百分点。

导致这个结果可能的原因是：患者在病情进展之后，会使用多线治疗，80%的患者在临床研究中使用的药物发现病情进展，开始使用二线、三线治疗药物（比如很多患者可以使用三代靶向药物奥希替尼）。50%的患者接受了4线治疗药物治疗。也就是后面的这些治疗可能会将之前的PFS数据优势给稀释掉了。

其次，多项“A+T”研究的亚组分析表明，对于EGFR 21L858R的患者，“A+T”方案显著优于特罗凯单药，无论是无进展生存期还是总生存期方面，可以期待JO25567研究的生存率数据也会如此。

再次，如果在奥希替尼治疗的时候，也进行贝伐单抗联合治疗，是否患者的OS数据会进一步拉开。这个目前还在进一步研究和评估。癌度也会第一时间跟踪这方面的进展，为大家进行相关报道。

最后，如果说一定要回答这个问题。那就是根据患者个人情况与主治医生沟通是否要进行联合。因为改善了无进展生存期，会为后面的治疗留下足够的空间。但是患者也增加了治疗成本，贝伐单抗也需要反复去医院输注。除非是再次有比较大的临床研究，并且被专家认可写入指南，才可以考虑一线特罗凯靶向治疗联合贝伐单抗是必要、必须的。

声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

参考文献

Yamamoto N, et al., Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lung cancer: Survival follow-up results of the randomized JO25567 study, Lung Cancer（2020）