消化道肿瘤重磅研究盘点
2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）年会采用线上虚拟会议的形式，于11月20-22日隆重召开。医脉通特梳理了胃肠道肿瘤领域口头报告专场和迷你口头报告专场的重磅研究，与您分享！
ORIENT-32研究阳性结果公布
ORIENT-32是一项随机，开放标签，多中心的II / III期研究，旨在与索拉非尼单药对比，评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药在晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗中的疗效和安全性。II期部分结果已证明两者联合具有可接受的安全性，此次ESMO ASIA年会上，复旦大学附属中山医院任正刚教授公布了 III期研究结果。
方法
研究纳入不可切除或转移性HCC患者，均为初次接受系统性肝癌治疗。按照2:1的比例随机分组，380例患者接受信迪利单抗（200 mg，每3周一次静脉注射）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉注射，每3周一次）治疗，191例患者接受索拉非尼（400 mg，2次/日）治疗。分层因素包括大血管浸润和/或肝外转移（是否存在）、基线甲胎蛋白水平（<400和≥400 ng/ml）和ECOG体能状态（0和1）。主要研究终点是由孤立影像学评审委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果
中位随访时间为10.0个月，与索拉非尼相比，信迪利单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS显著延长（NE vs. 10.4 m，HR 0.57，95％CI：0.43-0.75，P <0.0001），同时联合治疗组PFS显著改善（4.5 m vs. 2.8 m，HR 0.57，95％CI：0.46-0.70，P <0.0001）。所有亚组也显示出一致的获益。
在基线可评估的患者中，联合治疗组确认的客观缓解率（ORR）为20.3％（74/364，95％CI：16.3％-24.8％），索拉非尼组为4.1％（7/172，95％CI：1.7％-8.2％）。在接受至少一种药物剂量的患者中，联合治疗组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为88.7％（n = 380），索拉非尼组为93.5％（n = 185），两组3/4级TRAE发生率分别为33.7％和35.7％。
结论
与索拉非尼相比，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药一线治疗晚期HCC患者可以带来显著临床获益。
新型FGFR1-4抑制剂
肝内胆管癌（iCCA）预后较差，与西方国家相比，亚洲人群发病率更高。Futibatinib是一种新型的口服、高度选择性、不可逆共价结合的FGFR1-4抑制剂，在具有FGFR2基因融合/重排的iCCA患者中显示出初步的疗效和安全性。
方法
FOENIX-CCA2是一项全球性的II期研究，纳入了具有FGFR2融合/重排、不可切除/转移性iCCA患者，这些患者在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展。所有患者接受口服futibatinib 20 mg，每日一次，直至疾病进展/无法耐受。主要终点是根据孤立影像学委员会（ICR）和RECIST v1.1标准评估的ORR；次要终点包括疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DoR），PFS，安全性和患者报告的结局（PROs）。此外还进行了ORR亚组分析（基线人口特征，融合伴侣，以及是否存在其他分子改变，如TP53）。
结果
在103例入组患者中，报告了67例患者的中期数据，随访时间≥6个月，其中，55%的患者接受了≥2线治疗，82%的患者带有FGFR2基因融合蛋白（BICC1，n = 15）。
所有患者的ORR为37.3％，DCR为82.1％，中位DoR为8.3个月。无论基线特征（亚组：≥65，ORR：57.1％），FGFR2融合伴侣（BICC1，33.3％）或其他基因突变（TP53，16.7％）如何，均发生了客观缓解。中位PFS为7.2个月。
最常见的TRAEs包括高磷血症（81%）、腹泻（37%）和口干（33%）。没有发生4/5级的TRAEs。55%的患者采用了剂量中断、51%的患者采用剂量减少的不良反应管理策略，1例患者因病情恶化而停止了治疗。PROs在273天（13个周期）的治疗中保持稳定。
结论
Futibatinib在具有FGFR2融合/重排的iCCA患者（包括在患者亚组在内）中可保持持久的客观缓解，并且不良事件可控，QoL可维持不变。
PDGFRA D842V突变型GIST
既往研究证实，超过85％的GIST与KIT或PDGFRA基因突变相关。Avapritinib是一种靶向KIT/PDGFRA活化环突变体的有效的选择性小分子抑制剂,在 KIT 和 PDGFR&α; 突变GIST中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFR&α; 基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变。
方法
NAVIGATOR研究纳入了不可切除或转移性PDGFRA D842V突变型胃肠间质瘤（GIST）成年患者（无论既往是否接受过治疗），接受口服avapritinib（剂量递增阶段30–600 mg；剂量扩大阶段300 [建议的II期剂量，RP2D] / 400 mg [最大耐受剂量]），每天一次。
结果
数据截至2020年3月9日，中位随访时间为26个月，接受300/400 mg剂量治疗的38例PDGFRA D842V突变GIST患者 ORR为95％，其中，完全缓解（CR）的患者有5例（13％），部分缓解（PR）者有31例（82％）；在5例没有接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，2例CR，3例PR。
中位缓解持续时间为22 个月（95％CI：14 –未达到[NR]）。中位PFS为24 个月（95％CI：18–NR），中位OS为NR。36个月时的PFS和OS率分别为34％和71％。在接受 RP2D低于300 mg的PDGFRA D842V突变型GIST的受试者中（n = 17），ORR达到82％，其中CR为2例（12％），PR为12例（71％）。
最常见的AE包括恶心（74％），贫血（68％），腹泻（66％），疲劳（58％），记忆力减退（47 ％），眶周水肿（45％），食欲下降（39％），流泪增加（34％）以及呕吐，腹痛，低钾血症，血液胆红素和外周水肿增加（全部32％）。共有21％的患者因药物相关的不良事件而中止治疗。没有出现与治疗相关的死亡。
结论
在不可切除或转移性PDGFRA D842V突变型GIST患者中，avapritinib表现出持久缓解，且安全性和耐受性良好。
TAS102联合雷莫芦单抗
TAS102（trifluridine/tipiracil）是一种以三氟吡啶为基础的核苷类似物，结合三氟尿苷的抗肿瘤活性与替吡嘧啶的胸苷磷酸化酶抑制活性，防止三氟尿嘧啶降解的片剂。在一项III期研究中，TAS102改善了经治进展期胃癌（AGC）患者的总生存率。抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗在经治的AGC患者中也显示出生存益处。此次ESMO ASIA年会上报告了TAS102联合雷莫芦单抗在AGC经治患者中的疗效和安全性。
方法
该研究是一项开放性、单臂、两个队列的II期研究。纳入经病理证实不可切除的AGC或胃食管连接处腺癌患者。队列A包括以前接受过一线化疗但没有使用雷莫芦单抗的患者，队列B包括以前接受过雷莫芦单抗在内的2-4个化疗方案的患者。主要研究终点为研究者评估的DCR。次要终点包括ORR、PFS、治疗失败时间、ECOG PS恶化时间和安全性。
结果
从2019年4月至10月，该研究在日本共招募了64例患者，队列A 33例，队列B 31例。队列A和队列B的DCR分别为84.8%（95% CI，68.1-94.9）和77.4%（95%CI 58.9-90.4），ORR分别为9.1%和16.1%，中位PFS分别为5.9个月和5.3个月。
队列A和队列B常见的3级以上AEs包括中性粒细胞减少（81.8%和74.2%）、白细胞减少（24.2%和22.6%）、血小板减少（24.2%和12.9%）、贫血（18.2%和19.4%）和食欲下降（12.1%和3.2%）。没有发生与治疗相关的死亡。
结论
TAS102联合雷莫芦单抗在既往接受或未接受雷莫芦单抗治疗的AGC患者中显示出临床活性和可接受的安全性。
AMG 510聚焦KRAS p.G12C突变
KRAS突变通常与靶向治疗的耐药性和不良预后相关。KRAS p.G12C突变发生于1%~3%胃肠道肿瘤中。AMG 510（Sotorasib）是一种小分子抑制剂，可选择性且不可逆地靶向KRAS p.G12C。此前，AMG 510在I期临床试验中表现出良好的安全性和初步疗效，该试验包含了携带KRAS p.G12C的晚期实体肿瘤患者，在本次ESMO ASIA年会上，研究者更新了结直肠癌（CRC）或其他胃肠道肿瘤患者的数据。
方法
CodeBreak 100研究是一项I期、多中心、开放标签试验，研究纳入18岁以上组织学证实局部晚期或转移性实体瘤患者且分子检测携带有KRAS p.G12C突变及ECOG评分0-2的患者。所有患者每天口服AMG 510（180、360、720和960 mg）一次，每个治疗周期为21天。主要终点是安全性，次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的ORR和DCR。
结果
截至2020年1月8日，共纳入59例经治KRAS G12C患者，其中CRC42例，其他胃肠道肿瘤17例。中位随访时间7.7（1.2~15.9）个月。死亡17例（28.8%），16例（27.1%）仍在接受治疗。28例（47.5%）接受治疗≥3个月，10例（16.9%）接受治疗≥6个月。
TRAEs为27例（45.8%），多为1/2级。3例（5.1%）患者TRAEs为3级，包括腹泻（3.4%）和贫血（1.7%）。没有报道剂量限制性毒性，致命/等级> 3的TRAE或导致停药的TRAE。
42例CRC患者均接受了≥7周是随访，均可评价疗效 ，ORR和DCR分别为7.1%和76.2%。当剂量为960 mg时，ORR和DCR分别为12.0%（3/25）和80.0%（20/25）。17例其他胃肠道肿瘤中15例可评价：1例确诊为PR（阑尾），9例稳定（胰腺6例，阑尾2例，胆管1例），5例进展性疾病（胰腺癌6例，阑尾癌2例，胆管癌1例）。3例病情稳定的胰腺癌患者与基线相比，肿瘤负荷分别降低了28.0%、28.9%和31.6%。
结论
在既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变胃肠道癌症患者中，AMG510耐受性良好，大多数患者实现了疾病控制。研究正在进行中。
参考文献：
1.115MO - Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients（pts） with unresectable or metastatic（U/M） PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour（GIST） treated with avapritinib: NAVIGATOR phase I trial update.
2.116MO - Efficacy, safety, and quality of life（QoL） with futibatinib in patients（pts） with intrahepatic cholangiocarcinoma（iCCA） harboring FGFR2 fusions/rearrangements: FOENIX-CCA2 .
3.120MO - A phase II study of trifluridine/tipiracil and ramucirumab in patients with unresectable advanced or recurrent gastric cancer.
4.LBA2 - Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma（ORIENT-32）2
5.83MO - AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRAS（G12C）, for patients（pts） with advanced gastrointestinal（GI） cancers: Results from the CodeBreaK100 phase I trial .
