最火热的免疫治疗 我们该如何用好这把利刃？
近年来，随着免疫治疗的兴起，晚期肺癌患者迎来了全新的治疗手段。目前，免疫药物PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗已经在国内外获批多个单药、联合方案的肺癌适应证。面对着新型抗癌武器，许多临床诊疗中的疑点随之而生。正值11月全球肺癌关注月，“医学界”特邀上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授与主持人何露洋老师共品茶问道，对话肺癌免疫治疗的前沿热点，给全国肿瘤医者递招。
▍主持人：请问对于初治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，您会如何推荐患者选择适合自己的免疫治疗方案？原因是什么？
韩宝惠教授：继传统的化疗、靶向治疗之后，免疫治疗已经成为NSCLC又一新的重大治疗策略，并且免疫治疗已经改变了临床实践，成为治疗晚期NSCLC的利器。目前，我们看到了多种多样的免疫治疗组合，包括单药使用、联合化疗、联合抗血管生成药物、免疫联合免疫、联合放疗等各种新的治疗策略。这些策略在最近2-3年中都取得了超越传统化疗的治疗效果，成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的标准方案。
免疫治疗方案的选择主要是根据患者的免疫分型来制定，大体有三种：
①PD-L1高表达（≥50%）：这类患者使用单药免疫治疗就能够取得较好的疗效；
②PD-L1中低表达（1%-49%）:这类患者使用免疫治疗疗效也优于单纯化疗，但是获益不如PD-L1高表达人群那么好，因此这类患者在有条件下应当采用联合治疗策略；
③PD-L1阴性（PD-L1＜1%）：这类人群我们既往称为“冷肿瘤”，不适合用单药免疫治疗，目前的治疗策略为免疫联合化疗、抗血管生成药物或两者同时联用，具体方案应该根据患者的身体情况、肿瘤负荷等因素来选择。
总之，我们已经从既往的化疗、靶向时代，进入了免疫治疗新时代，无论是单药或联合治疗，都是未来有望将晚期肺癌转变为“慢性病”的治疗策略。我认为，免疫治疗目前的发展只是个开始，今后还有更大的进步空间来改善患者的生存和提高疗效。
▍主持人：免疫检查点抑制剂（ICI）作为一线治疗药物，使用时间一般是多久？在哪些情况下应该中途停药？
韩宝惠教授：ICI通常指的是PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗。ICI一般临床上使用的疗程比较长，因为它的作用机制是改善T细胞的抑制状态、激活T细胞的活性，需要通过长期的持续用药来发挥这种作用。我们建议免疫治疗有效的患者，应该持续使用2年。不过，遇到以下情况需要停药：
①患者出现疾病进展（PD）应该停药。不过，近期有循证医学证据表明，这些患者在停药约半年时，再次接受ICI治疗，即称为“再挑战”，仍有约30%的患者仍然可以从ICI治疗中获益（缓解或疾病稳定）。因此，“再挑战”是免疫治疗耐药后的一种治疗选项。
②患者无法耐受免疫治疗引起的毒副反应。
▍主持人：与化疗相比，请问ICI的毒副反应如何？对于使用ICI的患者，为了保证安全性，我们应该注意观察哪些指标？
韩宝惠教授：化疗是一类细胞毒性药物，低剂量使用可能不起效，而高剂量会引起毒性蓄积，引起中毒，不良反应主要集中在胃肠反应（恶心、呕吐）、骨髓抑制、肝肾功能影响等副作用。相比之下，免疫治疗是一类大分子的单克隆抗体，进入体内后会产生一些免疫相关的不良反应，可表现在不同的器官，包括免疫相关性肺炎、免疫相关性甲状腺炎、免疫相关性肌炎（骨骼肌炎、心肌炎）、免疫相关性垂体炎等。
因此，在接受免疫治疗之前，患者应该进行更多的基线检查，比如心肌酶谱检查、内分泌功能的检测（如甲状腺素）等，以便了解患者在接受ICI前的情况，一旦出现心肌酶谱或内分泌指标的改变，我们就能迅速判断患者出现免疫相关性不良反应，并给予及时减量或停药处理。
▍主持人：EGFR/ALK阳性不适合用免疫治疗，对此您如何看待？EGFR/ALK患者在靶向治疗药物用尽后，您在临床上会如何应对？是否会考虑免疫治疗？
韩宝惠教授：毫无疑问，EGFR敏感突变的总体人群适合靶向治疗。假设EGFR敏感突变患者为PD-L1高表达，从我们的经验来看，这些患者也是适合免疫治疗的，疗效也不错，只不过相比之下靶向治疗的起效时间更迅速、疗效更持久。靶向、免疫两者应该具有互补性，因此，无论是用于初治或靶向药耐药后的治疗，我们并不排斥PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者使用免疫相关药物治疗。
近期国际上的一些临床研究，如IMpower150研究中，纳入人群包括EGFR突变靶向治疗耐药的患者，给予PD-L1单抗（阿替利珠单抗）+抗血管药物（贝伐珠单抗）+化疗，结果显示，该免疫方案治疗EGFR突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据令人满意，超越了目前标准化疗的疗效。因此，在患者可耐受联合治疗的情况下，我相信免疫+抗血管（或再加上化疗）对这部分患者仍可以取得较好的疗效，我们在这方面目前也在进行相关的临床研究。
▍主持人：在小细胞肺癌（SCLC）方面，今年PD-L1单抗+化疗在国内获批一线治疗适应证，您如何看待免疫治疗对SCLC一线带来的改变？国内外专家正在进行哪些相关探索？
韩宝惠教授：SCLC的特点是疾病发展迅速，在确诊时大多已经属于广泛期，大部分为中央型，以中度吸烟患者多发。既往的40多年来，广泛期SCLC的治疗一直以化疗为主，短期的缓解率可达到约50%-60%，但是SCLC患者出现耐药的时间非常短，在约半年时就会出现疾病进展，因此广泛期SCLC的总体OS不超过1年。
在去年，两项研究通过PD-L1单抗（阿替利珠单抗/度伐利尤单抗）联合化疗的模式，取得了优于化疗的疗效，将中位OS延长至1年以上。此外，在抗血管生成药物联合化疗方面，我们也做了一些探索，比如我们将安罗替尼联合化疗，中位PFS达到约10个月，超过了现有治疗方案的PFS，因此抗血管+化疗也是今后SCLC重要的治疗策略。那么，抗血管+PD-1/PD-L1单抗+化疗是否能取得更大的突破？对此，我非常荣幸作为全球的主要研究者（PI）将在明年年初开展PD-L1单抗+VEGF单抗+化疗一线治疗广泛期SCLC的研究。我们希望这种治疗策略将来能够为SCLC创造出新治疗模式。
▍主持人：近年来，国产ICI研发迅速，逐渐取得多项阳性结果，但是大多组合和研究设计方案看来都遵循着国外研究，您对此的看法如何？您认为，国内ICI的研发今后有哪些值得期待的特色或发展方向？
韩宝惠教授：今年的国际会议和国际期刊上，我们陆续看到了中国学者进行的ICI治疗肺癌相关研究。概括来说，这些研究的设计大部分是延续了国外研究的思路，进行模仿性的“me too”研究。尽管研究思路与国外一样，但是所使用的的ICI是我国药企自主研发的药物，能打破国外药企的垄断，为中国患者提供价廉物美的治疗药物，也是可喜可贺的好事。
不过，我们更希望中国自主研发的产品能有创新的药物和组合。对此，我们也进行了相关探索，比如使用小分子抗血管口服药物安罗替尼+PD-1单抗信迪利单抗组合成“无化疗”（chemo-free）方案，为NSCLC带来新治疗策略。初步研究结果显示，22例患者的客观缓解率（ORR）达到72.7%，12个月的PFS率为71%，最终结果值得期待。目前，该研究结果已经投放到国际顶尖期刊，估计在2-3个月之间会正式发布，这也是国际上晚期NSCLC首个抗血管+PD-1单抗一线“无化疗”的数据，将来有望丰富肺癌一线治疗的选项。
▍主持人：最后，请您针对ICI在肺癌领域的未来应用策略进行分享。
韩宝惠教授：肺癌治疗是恶性实体瘤中发展最迅速的瘤种，尤其是在免疫治疗时代，很多治疗策略都是肺癌研究带动了其他实体瘤的发展，因此肺癌领域免疫治疗研究成为了恶性实体瘤中的领头羊。未来，我认为免疫治疗在肺癌的发展有以下四大方面：
①免疫治疗不仅仅局限于检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4）抑制剂，现在有更多的免疫新型制剂，如TIGIT单抗。我们甚至还有更多功能的抗体正在研发，如CTLA-4/PD-L1双抗、CTLA-4/TGF-&β;双抗、PD-1/VEGF双抗等多靶点抗体。
②我们要解决免疫治疗的耐药问题。通过研究不同的药物组合，如抗血管+其他单抗等新方案来克服免疫耐药。
③在筛选免疫治疗获益人群、生物标志物方面，我们需要进行更多的工作。目前研究较多的生物标志物有PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB），我认为还不够完美，还需要在T细胞功能、T细胞受体上等其他领域进行探索，来完善生物标志物预测指标，更有效地筛选出获益人群。
④此外，免疫治疗的应用还需要结合患者的个体化因素，比如国际上研究火热的TIL细胞、TRK细胞等免疫“有效”细胞与PD-1/PD-L1单抗的联合。ICI的作用是“松开刹车”、解除免疫抑制，而我们可以通过外周血提取患者的免疫细胞，在体外解除这些免疫细胞的抑制状态，并进行扩增和回输给患者，同时再给予PD-1/PD-L1单抗，就能取得“1+1＞2”的联合作用。在这方面，上海市胸科医院也在进行相关研究，目前已经入组了10多例患者，取得不错的初步结果，我们期待样本量的扩大能带来更多的证据结果。
