靶向新药ADC类药物 让乳腺癌治疗未来可期

2020年11月12-15日，2020年中国肿瘤学大会（CCO）年会在广州召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。我们邀请到了中山大学肿瘤防治中心王树森教授做客医学界“名医功夫茶”2020CCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。

 

王树森教授与现场主持人畅谈了如下内容：

 

1. 今年乳腺癌靶向治疗有哪些重大进展？

2. ADC用于恶性肿瘤的现状和前景如何？

 

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▍主持人：今年在乳腺癌靶向治疗领域有哪些大的进展？

 

王树森教授：近年来，乳腺癌的诊疗进展不断，其中进展最大的一个方面就是靶向治疗。二十年前，第一个针对HER2的靶向治疗药物曲妥珠单抗上市之后，开启了乳腺癌靶向治疗的篇章。经过二十年的发展，如今，已有多个靶向药物获批用于乳腺癌治疗。

 

靶向治疗之所以发展如此之快，主要是随着对乳腺癌分子行为学认识的不断加深，不断有新的靶点涌现，从而不断有新的靶向治疗药物出现。针对乳腺癌经典HER2通路，既往有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，今年的进展主要体现在小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），即Tucatinib、吡咯替尼，现在已逐渐明确了TKI在乳腺癌中的适用人群以及具体的临床使用规范；抗体偶联药物（ADC），既往有T-DM1，现在有DS-8201，该药在未来1～2年内应该会引起大家的广泛关注，因为在Ⅱ期临床研究中，该药已显示出卓越的效果。

 

同源重组修复通路亦有相应的靶向药物，从既往的临床研究，已逐步走向临床实践。针对内分泌治疗的CDK4/6抑制剂，也已从早期的一线治疗、后线治疗，过渡到同步治疗的探索，今年所发布的研究结果揭示，CDK4/6抑制剂辅助治疗可以为早期高风险乳腺癌保驾护航。现在，CDK4/6抑制剂的其他用法依旧在临床探索之中。此外，抗血管生成治疗亦有相应的探索和研究结果公布。

 

总体而言，现如今乳腺癌靶向治疗开展地如火如荼，未来还会有新靶点、新药物的出现，靶向治疗将来在乳腺癌综合治疗中必将发挥越来越重要的作用。

 

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▍主持人：ADC在恶性肿瘤中具有哪些进展？该药是否会成为抗癌“黑科技”？

 

王树森教授：ADC之所以如此热门，这是由于ADC已从过去的理念层面，进入到了众多肿瘤的临床实践，例如：乳腺癌、血液系统肿瘤、泌尿系统肿瘤等，均已有ADC获批，也确实改善了临床的治疗效果。

 

ADC的理念来源于百余年前的“Magic bullet”理念。过去抗肿瘤药物或多或少都会带来毒副反应，“Magic bullet”理念就是想方设法将毒性物质靶向输送至需要作用的部位，尽可能避免相应毒副反应。直到上世纪70年代，单克隆抗体的成功制备，使得ADC进入了真正可以实现的阶段。本世纪初，在血液肿瘤中第一个ADC获批，开启了ADC在肿瘤治疗中的先河。

 

ADC的结构是抗体、细胞毒药物以及偶联物的结合体，抗体可以和靶细胞表面的抗原特异性的结合，从而把所携带的药物输送到需要作用的细胞之中，发挥相应的抗肿瘤作用。

 

当然，该药物的研发需要有先决条件：

 

  • 其一，在肿瘤细胞上需要有相应的抗原，而且该抗原主要在肿瘤细胞表面表达，正常组织中低表达或不表达。如此，抗体就可以只与肿瘤细胞结合，避免正常组织受损。

  • 其二，所制备的抗体需要有非常高的特异性、非常好的亲和性和非常低的免疫原性。

  • 其三，链接质在血液系统中需要具备一定的稳定性以及在肿瘤细胞中能够及时裂解、释放。

  • 其四，所携带的细胞毒药物必须非常高效。

  • 其五，药物和抗体需要具备合适的比例，才能最大限度的发挥ADC的作用。

 

随着近些年的发展，现在已有多个ADC进入肿瘤临床实践，例如：乳腺癌的DS-8201，所使用的抗体即是曲妥珠单抗，细胞毒药物是拓扑异构酶抑制剂。根据DESTINY-Gastric01研究结果显示，对于既往接受过多线抗HER2治疗的患者（中位6线），该药的有效率可以达到60%，中位的无进展生存（PFS）率可以超过16个月，鉴于如此令人惊艳的结果，该药现已开展了多个Ⅲ期临床研究。

 

此外，针对三阴性乳腺癌亦有ADC（sacituzumab govitecan-hziy），该药物靶向的是TROP-2抗原，所链接的药物是SN38。根据前期的临床研究显示，对于3线以上的三阴性乳腺癌患者，该药的有效率可以达到33%，PFS亦为半年左右。鉴于优异的研究结果，该药已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于三阴性乳腺癌的治疗。在今年，该药的Ⅲ期临床研究ASCENT结果显示，无论近期还是远期疗效，相比化疗，使用该药都有明显改善。

 

如今，国内有诸多类似的ADC进行相应的研发，部分药物已经进入临床研究，甚至完成了Ⅲ期临床研究，所以，ADC在未来数年内值得大家期待。

 

▍主持人：HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗后耐药的患者，如何制定治疗决策？

 

王树森教授：在二线治疗耐药后，如今，后线治疗已有诸多选择，例如：拉帕替尼、吡咯替尼等，亦包括既往使用过的抗体类的药物。当然，若患者在一线、二线未使用过ADC，则在后线治疗亦可以选择。