亚洲人氟尿嘧啶的基因指导 CPIC指南可能并不适合

编者按

氟尿嘧啶类药物的治疗窗口较窄，二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性降低可使其血药浓度增加，导致严重的毒性反应。临床药物基因组学实施联盟（CPIC）因此总结了一个氟尿嘧啶基因表型的用药指导。然而，在近日举行的2020年ESMO Asia大会上，一项来自日本的研究发现，CPIC纳入的DPD突变与日本人群氟尿嘧啶毒性反应的相关性并不显著。

背景：氟尿嘧啶是肿瘤化疗的重要药物，且很少与腹泻、粘膜炎、手足综合征和中性粒细胞减少症等严重毒性反应相关。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）在氟尿嘧啶代谢中起着关键作用，目前已知有几十种遗传变异降低了该基因的活性。

据估计，高加索人群中大约有3-5%的患者存在DPD基因型减少，临床药物基因组学实施联盟（CPIC）已经发布了82个DPD突变，这些变异可增加氟尿嘧啶相关严重毒性反应的风险。然而，目前尚不清楚DPD基因型指导的氟尿嘧啶给药策略是否适用于亚洲人群。这项研究旨在阐明日本人群DPD基因型受损的患病率及其与氟嘧啶相关严重毒性反应的关系

方法：研究人员使用日本单倍型参考panel（JHRP，n=3135）对DPD中的非同义突变进行了全面搜索。然后，对纳入辅助治疗试验（JOIN和ACHIEVE）并接受mFOLFOX6或CAPOX治疗的1362例结肠癌患者，检测前述JHRP搜索到的DPD突变以及CPIC指南列出的82个DPD突变。

结果：研究在JHRP的12611个DPD变异中发现了39个非同义突变。在这些变异中，只有7个变异被列在CPIC指南。在1362例结肠癌患者的研究队列中，共检测出74个变异可以根据CPIC指南中列出的82个DPD变异进行分类，且只有8个变异得到最终证实。

这8个变异体的等位基因频率范围为0.0003.6～0.28；而且这8种变异体与氟尿嘧啶相关毒性（腹泻、粘膜炎、手足综合征和中性粒细胞减少症）之间没有显著相关性。DPD变异的较低流行率与代表日本普通人群的JHRP登记数据一致。

结论：考虑到DPD基因型受损率较低，存在明显的种族差异。DPD基因型指导的氟尿嘧啶给药策略可能不适用于日本。

小贴士

关于CPIC

CPIC是“临床药物基因组学实施联盟”（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）的英文简称。这个国际性学术联盟的主要工作是将药物基因组学研究的相关循证医学证据整理成临床指南，从而协助临床医生有效地利用基因检测来指导药物治疗决策。

氟尿嘧啶和DPD/DPYD

氟尿嘧啶是临床常用的抗代谢类化疗药，比如5-FU、卡培他滨、替吉奥等。由DPYD基因编码的二氢嘧啶脱氢酶（DPD），是氟尿嘧啶药物代谢的限速酶；DPD降低导致血药浓度过高，可引发严重的毒副反应。目前已知部分人群存在DPYD基因突变，造成DPD功能缺陷或丧失，此类人群在临床用药时需调整氟尿嘧啶的剂量。

CPIC指南和DPD表型

CPIC专家通过文献回顾，根据研究证据的充分性，对不同DPYD等位基因的突变进行评分（即DPYD基因型的活性得分），并根据不同组合DPYD等位基因的活性得分相加，总结出不同的DPD表型（正常代谢型、中间代谢型、慢代谢型），从而给出了氟尿嘧啶类的用药建议（表1）。

表1. CPIC根据DPD表型的氟尿嘧啶用药推荐

参考文献：

[1]Masashi Kanai, et al. Impact of dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD） genotype on fluoropyrimidine-related toxicity in Asian population. ESMO Asia 2020, abstract 300MO.

[2]Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium（CPIC） Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103（2）:210-216. doi:10.1002/cpt.911