信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC疗效显著

11月21日，在2020年ESMO Asia虚拟大会上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头的研究Ⅱ/Ⅲ期ORIENT-32（NCT03794440）入选大会的LBA，作为该研究的第一作者，任正刚教授进行口头报告，分享了该研究Ⅲ期疗效部分的数据：与索拉非尼治疗相比，信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌（HCC）显著提高生存。

研究概况

在中国，信迪利单抗已获批用于霍奇金淋巴瘤的治疗；而在Ⅱ期ORIENT-32研究中，信迪利单抗和贝伐珠单抗二者联合用药的安全性已获证实。

索拉非尼和乐伐替尼是不可切除肝细胞肝癌的标准一线治疗方法，其生存获益一般。Imbreve 150试验证实，与索拉非尼相比，PD-1单抗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗不可切除的HCC患者，使生存率显著提高。

ORIENT-32研究旨在评估PD-1单抗信迪利单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除/转移性原发性肝癌的疗效和安全性。在临床试验的导入期Ⅱ期研究，联合治疗的初步疗效评估证实，中位随访9.0个月时，中位OS未达到，中位PFS为8.4个月。本次ESMO Asia虚拟大会上，任正教授口头报告了Ⅲ期疗效数据。

ORIENT-32研究纳入不可切除或转移性HCC患者，均为初次接受系统性肝癌治疗。在Ⅲ期研究中，按照2:1的随机分组，380例患者接受信迪利单抗（200 mg，每3周一次静脉注射）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉注射，每3周一次）治疗，191例患者接受索拉非尼（400 mg，2次/日）治疗。分层因素包括大血管浸润和/或肝外转移（是否存在）、基线甲胎蛋白水平（<400和≥400 ng/ml）和ECOG体能状态（0和1）。

主要终点为总生存（OS）和无进展生存（PFS），由孤立的放射学评审委员会（IRRC）评估，参照标准为RECIST v1.1。

ORIENT-32研究设计见图1。

图1. ORIENT-32研究设计

信迪利单抗联合贝伐珠单抗可显著提高生存率，从而达到研究主要终点

纳入研究的患者数据截至2020年8月15日，基线特征非常平衡，其中94.2%的患者有乙型肝炎感染，4.2%的患者有慢性丙型肝炎Child-Pugh B级（图2）。

图2. 患者基线特征

1      OS数据

中位随访时间为10.0个月，与索拉非尼相比，使用信迪利单抗和贝伐珠单抗联合治疗中位OS显著延长，并且联合治疗组降低了43.1%的全因死亡风险；中位OS分别为不可估计（NE）和10.4个月（危险比[HR]：0.569；95%置信区间[CI]：0.431~0.751；P<0.0001）（图3）。

图3. 共同主要终点OS数据

2       PFS数据

同样，改善的PFS也得到了证实，按照RECIST v1.1标准经IRRC评估的进展风险在联合治疗组降低了43.5%；联合治疗组的平均PFS为4.6个月，索拉非尼组平均PFS为2.8个月（HR=0.565；95%CI：0.455~0.701；P<0.0001）（图4）。

图4. 共同主要终点PFS数据

3      亚组分析

在所有被评估的亚组中，联合治疗始终较索拉非尼更有优势（图5，图6）。

图5. OS亚组分析

图6. PFS亚组分析

疗效评估的患者证实，确认的客观缓解率（ORR；由IRRC按照RECIST v1.1标准评估）在联合治疗组和索拉非尼组分别为20.5%（95%CI：16.5~25.1）和4.1%（95%CI：1.7~8.2）（图7） 。

图7. 缓解率和缓解持续时间

4       治疗相关不良事件（TRAEs）

在接受至少一种药物剂量的患者中，任何级别TRAEs的发生率在联合治疗组和索拉非尼组分别为88.7%和93.5%，两组患者中3/4级TRAEs报告率分别为33.7%和35.7%。

结论

作为晚期肝癌患者的一线治疗，信迪利单抗+贝伐珠单抗在临床疗效上有显著的改善：与索拉非尼相比，信迪利单抗+贝伐珠单抗在OS和PFS方面的获益大体一致；在ORR上的优势具有统计学意义，联合用药的安全性在可接受范围。信迪利单抗+贝伐珠单抗可作为不可切除/转移性HCC患者的一线治疗方案。

文献来源

LBA2 – Ren Z, Fan J, Xu J, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma（ORIENT-32）. ESMO Asia Virtual Congress 2020（20-22 November）.