信迪利单抗 贝伐珠单抗 晚期肝癌一线治疗的新选择

一年前,罗氏制药在 2019 年的 ESMO Asia 会议上公布了 IMbrave 150 研究的结果。在那项研究中,阿替利珠单抗(泰圣奇/T药)+ 贝伐珠单抗(安维汀/A药)的联合治疗(“T+A组合”),用于不可切除肝癌的一线治疗,在 OS 和 PFS 两个终点上均优于索拉非尼。基于该研究和中国的扩展队列研究,中国药监局近期批准了 T+A 组合用于不可切除肝癌的一线治疗。

在今年的 ESMO Asia 会议上,我们中心的任正刚教授则代表研究者公布了 ORIENT-32 研究的结果。这项研究中,信达生物的一个与 T+A 相似的组合,信迪利单抗(达伯舒)+贝伐珠单抗生物类似物(达攸同)(“双达组合”)(相当于把 T+A 组合中的 PD-L1 抗体换成了 PD-1 抗体)也达到了主要研究终点,在 OS 和 PFS 两个终点上均胜过了索拉非尼。

ORIENT-32 的研究是一项开放标签、随机对照的 3 期临床研究,我们中心的樊嘉教授是主要研究者。一共有 571 例未经系统治疗的不可切除的中国肝癌患者按照 2:1 的比例随机接受双达组合(信迪利单抗 200 mg iv q3w + 贝伐珠单抗类似物 15 mg/kg iv q3w)或索拉非尼(400 mg po bid)治疗。

主要研究终点方面,双达组合组的 OS 显著优于索拉非尼组,中位 OS 在联合治疗组未达到,索拉非尼组为 10.4 月(HR=0.569,95%CI 0.431-0.751,P<0.0001);联合治疗组的 PFS 也显著优于索拉非尼,中位 PFS 分别为 4.5 月和 2.8 月(HR=0.567,95%CI 0.457-0.704,P<0.0001)。

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联合治疗组的 ORR 也显著高于索拉非尼组, 以 RECIST v1.1 标准评估,两组 ORR 分别是 20.3% 和 4.1%;以 mRECIST 标准评估,两组 ORR 分别是 23.4% 和 7.1%。

这里比较一下 IMbrave 150 中国队列 和 ORIENT-32 的一些关键数据,可以看出了双达组合在 OS 和 PFS 两个终点上的获益与 T+A 组合基本相当。

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双达组合的 ORR 比 T+A 组合略低,这可能是受到了新冠疫情的影响。研究者报告了两组患者受疫情影响的情况,联合治疗组的用药和影像学评估更多地受到了疫情的影响。考虑到研究开展期间碰上了国内的疫情,而双达组合是静脉用药,与索拉非尼这样的口服药相比,静脉用药的治疗访视更容易受到疫情的影响也是情理之中的事情。

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安全性方面,联合治疗组的 3-4 级治疗相关的不良事件发生率与索拉非尼组相当,分别是 33.7% 和 35.7%,但是考虑到联合治疗组的用药持续时间差不多是索拉非尼组的两倍(中位治疗时间:6.6-7.0月 vs 3.5月),所以,如果算上单位时间内的 3-4 不良事件发生率,联合治疗组差不多只有索拉非尼组的一半。并且,除了发热之外的其他有症状的不良事件(腹泻、皮疹、手足皮肤反应、脱发)主要发生在索拉非尼组,而不太影响生活质量的生化方面的不良事件(高血压、蛋白尿和血小板降低等)更多发生在联合治疗组。如果能评价一下患者的生活质量的话,联合治疗组也应该会优于索拉非尼组。

 

这项研究将改变了国内晚期肝癌的一线标准治疗。 基于 ORIENT-32 的结果,双达组合在国内获批肝癌的一线治疗应是迟早的事情。这样一来,中国肝癌的患者的标准一线治疗就有了 4 个选择:T+A组合、双达组合、仑伐替尼和索拉非尼。从病人角度讲,T+A 组合即使算上赠药,但用药费用预计不会太亲民,年治疗费用应该会在 30 万元左右,多数中国患者承受不了这样的治疗费用。而双达组合中的达伯舒目前已经是国内最便宜的 PD-1 抗体了,预计在获批上市之后,双达组合应该会提供一个很有竞争力的打包价格,这很大程度上提高了中国患者的治疗可及性。

临床实践方面,在国内一些大的中心,联合治疗已经在事实上成为了晚期肝癌的一线治疗了。尽管还没有一项 III 期研究证实靶向药物(仑伐替尼或阿帕替尼)联合 PD-1 抗体在生存方面的获益,但可乐组合(仑伐替尼+帕博利珠单抗)和双艾组合(阿帕替尼+卡瑞珠单抗)的单臂 II 期研究中(KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究)的 ORR 数据非常惊艳(>30%),并且在中国医生中的使用效果也深入人心。因此,现阶段的肝癌患者有了更多强效的选择。除了 T+A 组合的标准治疗,双达组合也即将成为标准一线治疗,仑伐替尼 + PD-1 抗体、双艾组合也可以成为可替代的一线治疗。临床研究方面,因为有了比索拉非尼单药 OS 更长的一线治疗的出现,以后新开展的临床试验不能再选择索拉非尼作为对照组了,而需要选择 T+A 组合或双达组合作为对照组。