信迪利单抗 贝伐珠单抗 晚期肝癌一线治疗的新选择

一年前，罗氏制药在 2019 年的 ESMO Asia 会议上公布了 IMbrave 150 研究的结果。在那项研究中，阿替利珠单抗（泰圣奇/T药）+ 贝伐珠单抗（安维汀/A药）的联合治疗（“T+A组合”），用于不可切除肝癌的一线治疗，在 OS 和 PFS 两个终点上均优于索拉非尼。基于该研究和中国的扩展队列研究，中国药监局近期批准了 T+A 组合用于不可切除肝癌的一线治疗。

在今年的 ESMO Asia 会议上，我们中心的任正刚教授则代表研究者公布了 ORIENT-32 研究的结果。这项研究中，信达生物的一个与 T+A 相似的组合，信迪利单抗（达伯舒）+贝伐珠单抗生物类似物（达攸同）（“双达组合”）（相当于把 T+A 组合中的 PD-L1 抗体换成了 PD-1 抗体）也达到了主要研究终点，在 OS 和 PFS 两个终点上均胜过了索拉非尼。

ORIENT-32 的研究是一项开放标签、随机对照的 3 期临床研究，我们中心的樊嘉教授是主要研究者。一共有 571 例未经系统治疗的不可切除的中国肝癌患者按照 2：1 的比例随机接受双达组合（信迪利单抗 200 mg iv q3w + 贝伐珠单抗类似物 15 mg/kg iv q3w）或索拉非尼（400 mg po bid）治疗。

主要研究终点方面，双达组合组的 OS 显著优于索拉非尼组，中位 OS 在联合治疗组未达到，索拉非尼组为 10.4 月（HR=0.569，95%CI 0.431-0.751，P<0.0001）；联合治疗组的 PFS 也显著优于索拉非尼，中位 PFS 分别为 4.5 月和 2.8 月（HR=0.567，95%CI 0.457-0.704，P<0.0001）。

联合治疗组的 ORR 也显著高于索拉非尼组， 以 RECIST v1.1 标准评估，两组 ORR 分别是 20.3% 和 4.1%；以 mRECIST 标准评估，两组 ORR 分别是 23.4% 和 7.1%。

这里比较一下 IMbrave 150 中国队列 和 ORIENT-32 的一些关键数据，可以看出了双达组合在 OS 和 PFS 两个终点上的获益与 T+A 组合基本相当。

双达组合的 ORR 比 T+A 组合略低，这可能是受到了新冠疫情的影响。研究者报告了两组患者受疫情影响的情况，联合治疗组的用药和影像学评估更多地受到了疫情的影响。考虑到研究开展期间碰上了国内的疫情，而双达组合是静脉用药，与索拉非尼这样的口服药相比，静脉用药的治疗访视更容易受到疫情的影响也是情理之中的事情。

安全性方面，联合治疗组的 3-4 级治疗相关的不良事件发生率与索拉非尼组相当，分别是 33.7% 和 35.7%，但是考虑到联合治疗组的用药持续时间差不多是索拉非尼组的两倍（中位治疗时间：6.6-7.0月 vs 3.5月），所以，如果算上单位时间内的 3-4 不良事件发生率，联合治疗组差不多只有索拉非尼组的一半。并且，除了发热之外的其他有症状的不良事件（腹泻、皮疹、手足皮肤反应、脱发）主要发生在索拉非尼组，而不太影响生活质量的生化方面的不良事件（高血压、蛋白尿和血小板降低等）更多发生在联合治疗组。如果能评价一下患者的生活质量的话，联合治疗组也应该会优于索拉非尼组。

这项研究将改变了国内晚期肝癌的一线标准治疗。 基于 ORIENT-32 的结果，双达组合在国内获批肝癌的一线治疗应是迟早的事情。这样一来，中国肝癌的患者的标准一线治疗就有了 4 个选择：T+A组合、双达组合、仑伐替尼和索拉非尼。从病人角度讲，T+A 组合即使算上赠药，但用药费用预计不会太亲民，年治疗费用应该会在 30 万元左右，多数中国患者承受不了这样的治疗费用。而双达组合中的达伯舒目前已经是国内最便宜的 PD-1 抗体了，预计在获批上市之后，双达组合应该会提供一个很有竞争力的打包价格，这很大程度上提高了中国患者的治疗可及性。

临床实践方面，在国内一些大的中心，联合治疗已经在事实上成为了晚期肝癌的一线治疗了。尽管还没有一项 III 期研究证实靶向药物（仑伐替尼或阿帕替尼）联合 PD-1 抗体在生存方面的获益，但可乐组合（仑伐替尼+帕博利珠单抗）和双艾组合（阿帕替尼+卡瑞珠单抗）的单臂 II 期研究中（KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究）的 ORR 数据非常惊艳（>30%），并且在中国医生中的使用效果也深入人心。因此，现阶段的肝癌患者有了更多强效的选择。除了 T+A 组合的标准治疗，双达组合也即将成为标准一线治疗，仑伐替尼 + PD-1 抗体、双艾组合也可以成为可替代的一线治疗。临床研究方面，因为有了比索拉非尼单药 OS 更长的一线治疗的出现，以后新开展的临床试验不能再选择索拉非尼作为对照组了，而需要选择 T+A 组合或双达组合作为对照组。