中国消化道肿瘤领域年度进展

2020年11月12-15日，2020中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州隆重召开。会议期间，北京大学肿瘤医院沈琳教授在学科前沿专场为大家盘点了《中国消化道肿瘤领域年度进展》。

 

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胃癌

 

01     早期胃癌

 

复旦大学附属中山医院孙益红教授牵头开展的CLASS02研究今年8月份在国际顶级医学期刊JAMA Oncol发表。CLASS02研究结果显示，对于Ⅰ期胃癌患者，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除术（LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（OTG）的安全性相当。LTG和OTG术后30天内的总并发症发生率和死亡率没有显著差异，两组的术中和术后并发症发生率也没有显著差异。

 

中国学者在国际上首次以最高级别的循证依据证明，对于临床I期胃癌，经验丰富的外科医生可以像开放手术一样，安全地进行腹腔镜根治性全胃切除术，为将来拓展腹腔镜手术在胃癌外科治疗领域的应用范围奠定了基础。

 

02     胃癌一线免疫治疗

 

历时四年的全球III期临床研究CheckMate -649首度证实，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，对比单独化疗取得了具有统计显著性及临床意义的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）获益，开启了胃癌免疫治疗的新纪元。

 

CheckMate -649研究纳入全球多个国家及地区共176个研究中心共2031例患者（其中，中国人群占13.4%），大样本病例囊括了东西方各种胃癌类型，均匀覆盖了研究所需的分子分型，谨慎考虑了胃癌治疗的高度异质性难题；而OS与PFS两项主要研究终点的设置，则能重点突出免疫治疗获益后长期有效、长期生存的特有优势，着重强调了缺乏特异性标志物的胃癌在临床治疗实践中的实际需求。

 

ATTRACTION-4是一项随机、多中心、II/III期研究，主要在日本、韩国和中国台湾开展，针对HER2阴性、晚期或复发性GC/GEJC患者评估纳武利尤单抗联合化疗对比化疗作为一线治疗的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS显著优于化疗（10.5m vs. 8.3 m），但二者的中位OS相近（17.5m vs. 17.2 m）。纳武利尤单抗联合化疗客观缓解率（ORR）显著高于化疗组（57.5% vs. 47.8%）。基于这一研究结果，纳武利尤单抗联合化疗可以作为不可切除晚期或复发性GC/GEJC患者新的一线治疗选择。

 

03     胃癌抗HER2新药研发

 

RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联药物（ADC），在既往接受过2线及以上化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后治疗巨大且急迫的医学需求。

 

DS8201也是一种新型ADC，II期DESTINY-Gastric01研究结果表明，在既往经过至少两次治疗的HER2阳性晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的ORR明显高于常规化疗，OS较常规化疗更长。

 

吡咯替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以不可逆地抑制 EGFR，HER2 和 HER4。临床上 HER2 阳性 GC 患者对吡咯替尼的耐受性较好，但是吡咯替尼对 HER2 阳性 GC 患者的有效性不是十分令人满意。沈琳教授团队探索了吡咯替尼联合 CDK4/ 6 抑制剂SHR6390治疗 HER2 阳性转移性胃癌的疗效。这种联合应用在临床前 AVATAR 小鼠试验中被证明是有效的，进而在I期临床试验中证明也是有效的，对 HER2 阳性 GC 患者来说是一种十分有前景的治疗策略。

 

04    胃癌转化研究

 

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队发现，胃癌组织微环境中STING可通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能进而发挥抗肿瘤作用。STING是细胞内质网膜上的一种跨膜蛋白，研究发现，STING高表达于TAMs，且STING高表达与胃癌患者较差的预后相关。将TAMs敲除STING或者应用2'3'-c-GAMP均可促进TAMs分化为促炎亚型，并诱导胃癌细胞凋亡。

 

北京大学肿瘤医院季加孚教授团队通过分析胃癌患者临床样本发现，对新辅助化疗非反应性的肿瘤，其微卫星不稳定性和突变负荷增加。对新辅助化疗是否敏感或与C10orf71基因突变、MYC和MDM2扩增相关。该研究为开发精确的新辅助治疗方案提供了重要基础。

 

食管癌

 

东西方食管癌差异愈发明显，我国98%的食管癌属于鳞癌，而西方食管癌则以腺癌为主。既往食管鳞癌的治疗以化疗为主，患者的治疗选择十分有限。近几年来，免疫治疗的出现打破了治疗瓶颈，使患者有了更多更好的选择，治疗有效率得以明显提高。

 

01     免疫二线治疗

 

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的免疫抑制剂，其ESCORT研究是当前纳入最大样本量的一项随机、开放、对照、多中心的III期临床研究。结果表明，卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌患者的ORR及OS均优于化疗。

 

另一项全球多中心KEYNOTE-181研究，确认了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位，与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）晚期/转移性食管癌或食管胃交界处癌患者，可以显著延长患者的OS。

 

ATTRACTION-03研究是一项全球多中心，对于既往接受过化疗治疗进展的不可切除晚期或复发性食管癌患者临床研究，证实纳武利尤单抗可以显著延长了患者生存。通过这些明确的循证医学证据，进一步证明了免疫治疗在晚期食管鳞癌二线治疗中的重要地位。

 

02    免疫一线治疗

 

KEYNOTE-590研究是全球首个显示PD-1免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌，相比当前标准的含铂化疗方案可以带来显著OS、PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）获益的III期临床研究，其结果必将改变局部晚期或转移性食管癌食管癌一线治疗的临床实践。

 

同时，KEYNOTE-590研究入组了超过一半的亚洲患者，超过70%的鳞癌患者，而且国内有近20个中心参与了该研究，因此该研究入组多数患者特征与我国食管癌人群一致，其结果对于指导国内的食管癌临床实践具有实际意义。

 

在RATIONALE 205研究中，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌/胃食管腺癌的有效性已得到初步验证，ORR为46.7%，中位PFS为10.4个月，OS率在6个月时为71%，在12个月时为50%。同时，替雷利珠单抗联合化疗作为不可切除的、局部晚期复发性或转移性食管鳞癌患者一线治疗的全球多中心Ⅲ期研究RATIONALE 306正在顺利进行中，期待这项研究取得阳性结果，为中国晚期食管癌患者带来更多获益。

 

03     食管癌转化研究

 

  • 北京大学肿瘤医院沈琳教授团队研究发现，免疫相关基因表达评分（IO-Score）可预测食管癌免疫治疗疗效。

  • 沈琳教授团队合作研究发现了食管癌术后肺转移模型：术后辅助小剂量表观遗传药物减少MDSCs向肺转移前微环境募集，抑制转移，延长生存。

     

04     食管癌组学研究

 

 

  • 郑州大学附属郑州中心医院曹巍教授团队研究发现，98％的癌症易感基因（CpGs）在食管鳞状细胞癌基因组中呈甲基化状态，低甲基化区域主要富集在H3K9me3, H3K27me3区域。高甲基化区域富集在EZH2 / SUZ12区域。

  • 暨南大学附属第一医院张灏教授团队研究发现，术前服用二甲双胍可以重塑食管癌免疫微环境。

  • 新疆医科大学附属肿瘤医院研究人员完成了新疆地区食管癌转录组学分型（n=125），发现了CCND1扩增食管癌的周期及增殖通路相关基因激活。

     

05     食管癌基础研究

 

 

  • 暨南大学生命科学技术学院研究团队从生物学功能、分子机制和潜在临床意义三个方面深入剖析transforming growth factor β2（TGF&β;2）在食管癌转移中的重要角色，并通过高通量筛选发现小分子药物欧前胡素可显著抑制肿瘤转移。

  • 中国疾病预防控制中心研究团队发现，CCL2-CCR2是食管癌免疫微环境的潜在调节靶点。

  • 清华大学生命科学院研究团队利用单细胞测序分析了食管癌的发生发展过程：从鳞状上皮化生到食管癌的过程中，EMT能力和血管生成能力增强；CD8+T细胞减少，巨噬细胞、中性粒细胞增多，为食管癌提供炎性环境。

  • 山西医科大学、中国医学科学院肿瘤医院等研究人员合作完成了508例来自我国食管癌高发区（山西省及新疆）散发食管鳞癌患者的全基因组检测和预后分析，该研究提供了迄今为止最全面的食管鳞癌基因组特征，为后续开发可用于食管鳞癌诊断和治疗的特异性生物标志物进一步奠定了基础。

 

 

肠癌及其他肿瘤研究

 

KEYNOTE-177研究在高度微卫星不稳定（MSI-H） 转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗中，比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。这是全球首个在MSI-H肠癌免疫治疗中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，无论是疗效还是安全性，均完胜标准化疗。

 

KN035是全球首创的皮下注射重组人源化抗PD-L1纳米抗体，采用皮下注射方式给药便捷、舒适度相对较高，也可满足无法静脉给药患者的治疗需求。沈琳教授牵头开展的KN035治疗MSI-H/dMMR实体瘤的关键性临床试验显示，KN035可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者带来全新的安全有效且便利的治疗选择。

 

中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队开展的特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于mCRC患者的REGOTORI研究提示，特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于错配修复正常/微卫星稳定/微卫星低度不稳定（pMMR/MSS/MSS-L） mCRC患者三线及以上治疗，表现出了充满希望的安全性、耐受性以及初步疗效。这是首个在中国患者中开展的PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗MSS型mCRC的临床研究。

 

在神经内分泌肿瘤（NENs）领域，我国本土创新小分子靶向药物索凡替尼在2020年迎来爆发之年，由解放军总医院第五医学中心徐建明教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的两项III期研究（SANET-p研究和SANET-ep研究）在中期分析时即成功达到优效性终点，而提前终止。两项研究均同步发表于肿瘤领域国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。索凡替尼开创了NENs靶向治疗的新篇章。

 

沈琳教授团队开展的特瑞普利单抗治疗晚期NENs的Ib期临床研究结果显示，特瑞普利单抗对于一线治疗失败的NENs患者具有一定疗效，且对PD-L1阳性或TMB-H或MSI-H的患者疗效更为显著。

 

消化道肿瘤转化研究进展

 

  • 复旦大学附属中山医院研究发现，胃泌素分泌失调破坏胃窦特定干细胞亚群的稳态，从而引起胃癌发生。

  • 北京大学肿瘤医院对胃癌新辅助治疗相关的多组学分子分型的研究发现，C10orf71突变，MYC和MDM2扩增与治疗敏感性相关，研究还揭示了新辅助化疗对肿瘤免疫微环境的影响。

  • 美国MD安德森癌症中心对胃癌腹膜转移分子分型进行了研究，发现了三类分型：mesenchymal-like（M），epithelial-like,a（E.a），epithelial-like,b（E.b）。同时，研究还揭示了CDH1突变、CIN、TGF-&β;表达、微环境免疫细胞浸润、免疫检查点表达等重要指标的区别——对化疗敏感性不同，适用于不同的潜在治疗手段。

  • 日本千叶大学研究发现，EBV感染可能影响胃癌染色体结构。

  • 荷兰阿姆斯特丹自由大学对胃食管腺癌免疫微环境异质性的研究发现，EBV、MSI-H型肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润程度更深；弥漫性基因组稳定型（GS）具有更多的巨噬/B细胞，约50%具有三级淋巴结构，适合接受免疫治疗；而染色体不稳定型（CIN）大部分为冷肿瘤，表现为T细胞耗竭和TAM浸润，可能与MYC基因和细胞周期通路富集有关。

  • 北京大学肿瘤医院研究发现，肠道菌群的组成影响胃肠肿瘤免疫治疗获益。获益患者中，短链脂肪酸发酵、不饱和脂肪酸生物合成、维生素和淀粉合成通路显著富集。

  • 北京大学肿瘤医院研究还发现，拷贝数变异负荷影响胃肠肿瘤免疫治疗获益，拷贝数变异负荷联合肿瘤突变负荷（TMB）可以更好地预测免疫治疗疗效及预后。

  • 日本国立癌症中心研究所研究发现，RHOA Y42突变影响胃癌肿瘤免疫微环境。南方医科大学的研究人员也发现了RHOA突变可以促进FAK的活化，并介导弥漫型胃癌的进展。

  • 中科院分子细胞卓越创新中心对转移性结直肠癌进行了多组学综合分析，研究发现，转移灶和原发灶基因组特征相似，蛋白组和磷酸化组学特征具有异质性。相比突变情况，激酶和底物调控网络能够更好地反映患者个体的药物应答。

  • 韩国三星医疗中心基于单细胞组学对结直肠癌免疫图谱进行了研究。

  • 北京大学肿瘤医院搭建了免费的公共网络数据分析工具“CVCDAP”，纳入来自TCGA等多个数据库的数据，通过整合突变、扩增、转录组、蛋白组层面的数据和临床信息，允许研究者实现对肿瘤的个性化生物分析。