伊沙佐米方案用于高危MM更具获益的原因是什么？探索性研究给出答案

全口服的伊沙佐米方案对复发/难治多发性骨髓瘤高危患者的良好疗效，与非经典NF-κB信号通路及其相关基因突变有关。

3期TOURMALINE-MM1研究显示，伊沙佐米-来那度胺-地塞米松（IRd）与安慰剂-Rd相比，可显著延长复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的中位无进展生存（PFS；20.6个月 vs 14.7个月）[1]；预设亚组分析显示，对于高危细胞遗传学异常患者，IRd组相较安慰剂-Rd组的PFS获益更为显著[2]。

核转录因子κB（NF-κB）信号通路与多种恶性疾病相关，包括MM。NF-κB信号通路具有明显的抑制细胞凋亡的功能，NF-κB的持续激活会刺激细胞生长，导致细胞增殖失控[3]。

那么，NF-κB通路激活及相关基因突变是否与伊沙佐米对RRMM治疗的疗效相关呢？Ajeeta B. Dash等人对TOURMALINE-MM1研究进行了探索性分析以寻求问题的答案，并发表在了Eur J Haematol上[3]。

 

先看结论

 

 

该分析首次表明在1q21扩增的RRMM亚组，非经典NF-κB通路激活增加。

 

 

Rd方案加入伊沙佐米可为非经典NF-κB通路激活的RRMM患者，包括1q21扩增和t（4; 14）基因突变这样的高危患者提供更大的PFS获益。

 

 

该研究结果或可解释IRd治疗RRMM患者获得临床获益的潜在机制。

MM预后与非经典NF-κB信号通路有何关联？

在TOURMALINE-MM1研究的意向治疗（ITT）人群（722例）中，有339例（47.0％）/ 399例（55.2％）患者有DNA / RNA测序数据。在339例有DNA测序数据的患者中，49例（14.5％）存在非经典NF-κB通路基因突变（TRAF2、TRAF3和BIRC2/3突变）。

对入选患者在不考虑治疗分组的分析发现，有与无NF-κB通路突变患者之间的PFS没有显著差异（HR 1.2，中位PFS：17.5个月 vs 未达到；图1A）。

再根据突变状态和治疗方案分层进行PFS分析，发现IRd突变型、IRd野生型和安慰剂-Rd野生型亚组的中位PFS均未达到，而安慰剂-Rd突变型亚组为9个月（P=0.00082）。

可以看到，在非经典NF-κB通路突变患者中，IRd治疗的PFS显著长于安慰剂-Rd（HR 0.20）；同时，非经典NF-κB通路突变患者中，安慰剂-Rd组的PFS也显著短于安慰剂-Rd野生型亚组（HR 2.5；图1B）。

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TRAF3低表达、NIK高表达患者更能从IRd方案获益

TRAF3是非经典NF-κB通路的负调控因子。研究发现，TRAF3高表达MM患者的PFS显著长于TRAF3低表达患者（HR 0.65，中位PFS：21个月 vs 14个月；图2A）。

根据TRAF3表达水平和治疗方案分层的PFS分析显示，组间存在显著差异（P=0.000031）。在TRAF3较低表达和较高表达患者中，IRd治疗的中位PFS分别为未达到和21个月，在安慰剂-Rd组治疗的中位PFS分别为11个月和20个月。在TRAF3低表达患者中，IRd治疗的PFS显著长于安慰剂-Rd（HR 0.45）；接受安慰剂-Rd治疗的TRAF3较高表达与较低表达患者相比，PFS显著更长（HR 0.54；图2B）。

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NIK是非经典NF-κB通路的一个正向调控因子。根据NIK表达水平和治疗方案分层的PFS分析显示，总体上组间差异显著（P=0.00081）。在NIK高表达和低表达患者中，IRd治疗的中位PFS分别为未达到和18个月（HR 0.56），安慰剂-Rd治疗的中位PFS分别为16个月和13个月。在NIK高表达患者中，IRd治疗的PFS显著高于安慰剂-Rd（HR 0.41；图3A）。

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1q21扩增、t（4；14）或与非经典NF-κB通路特异性激活相关

TOURMALINE‐MM1研究显示，在高危亚组即存在del（17p）、t（4；14）、t（14；16）基因突变和（或）1q21扩增的RRMM患者，IRd治疗相比安慰剂-Rd有明显的PFS获益。

TRAF3表达水平与高危细胞遗传学异常del（17p）、t（4；14）和1q21扩增之间的关联如图4所示（因样本量限制，本研究未将t（14；16）基因突变纳入分析）：与标危患者相比，del（17p）突变的高危患者的TRAF3表达水平更高（P=0.0013）；而1q21扩增的高危患者的TRAF3表达水平显著更低（P=0.0000012）；t（4；14）突变的高危患者的TRAF3表达低于标危患者，但差异无统计学意义（P=0.099）。

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研究者认为，伊沙佐米对非经典NF-κB通路的抑制是IRd方案对t（4；14）和1q21扩增患者治疗有效的机制之一，尤其对低TRAF3表达水平的1q21扩增患者。安慰剂-Rd在这类患者的疗效不及IRd或许与对非经典NF-κB通路缺乏抑制活性有关。

参考文献
[1] Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med.2016;374（17）:1621-1634.

[2] Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, et al. Ixazomib significantly prolongs progression-free survival in high-risk relapsed/refractory myeloma patients. Blood. 2017;130（24）:2610-2618.

[3] Dash AB, Zhang J, Shen L, et al. Clinical benefit of ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone in myeloma patients with non-canonical NF-κB pathway activation[J]. Eur J Haematol. 2020 Sep;105（3）:274-285.