七问七答 听李健教授精妙阐释胃肠间质瘤热点问题
随着基因检测技术的进步，靶向治疗在胃肠间质瘤（GIST）领域的研发速度增快，GIST这一小瘤种受到越来越多的关注，针对其诊疗也引发了诸多热议。2020年11月12~15日召开的中国肿瘤学大会（CCO）期间，【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院的李健教授就GIST诊疗热点问题进行解答。
原发胃肠间质瘤的危险度分级是基于肿瘤大小、核分裂象计数和肿瘤原发部位，这三个因素中，哪个因素对患者预后的影响最大？如果是出现2个或以上的原发瘤，肿瘤大小如何计算？
李健教授：第一个问题的答案比较明确，肯定是核分裂像，因为核分裂像可以体现肿瘤的倍增速度，从而最直观地反映肿瘤的恶性程度。而肿瘤大小跟肿瘤生长时间有很大的关系，从这个角度来讲肿瘤大小不是特别地重要，但毕竟肿瘤越大出现远处转移的概率就越高，因此肿瘤越大风险也就越高。
第二个问题比较难回答，双原发的GIST并不多见，因此，临床医生在看到原发部位出现两个病灶时，应该首先明确其中一个是否为转移灶，若其中一个是转移灶，则按转移性GIST处理，无需危险度分级了。若均为双原发，一般而言，小的常常是低危病灶，危险度评估就以大病灶为主，没有证据将两个病灶的直径相加。当然，若两个病灶的尺寸都不小且大小相近，则建议在评估风险度后，再将风险度上调一个级别，例如低危上调为中危，中危上调为高危。当然这种上调只是我的个人经验，目前尚无相关循证证据。
GIST是最早进行分子靶向治疗的实体瘤种，各大指南也推荐进行基因检测分型。目前在我国，GIST基因检测的现状如何？
李健教授：GIST是第一个使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行精准治疗的实体瘤，精准治疗一定依赖于基因检测。但我国GIST患者的基因检测率总体不高，且检测率在各地区各医院间不均一，影响基因检测率的因素有：其一，基因检测需要便捷的检测条件，例如，若患者就诊医院本身可以开展基因检测，则检测率一定高。其二，基因检测需要可控的成本，现在基因检测的费用已在患者可承受的范围之内，且已经纳入医保。其三，观念问题，现在依旧有不少医生认为，可以不用检测，直接服用伊马替尼即可。其实基因检测不光是可以对治疗疗效进行预测，而且可以帮助我们通过基因型判断患者的预后，不同的基因型，肿瘤生物学行为不同，预后也不一样，我认为甚至在一定程度上应该将基因分型纳入危险度分级。比如GIST外显子11的缺失突变涉及密码子557和/或558缺失，恶性程度就比较高，而其他的点突变或者插入突变的恶性程度就没那么高。当然，现在将基因检测纳入危险度分级，尚属设想，目前还缺乏相应证据。其四，标本获取的难易程度，标本量的不足会影响分子检测的准确性，将来，希望液体活检能够在这个方面起到弥补作用。当然，液体活检也存在着局限性，尽管取材相对方便，但液体活检的灵敏度相对较低，当患者肿瘤负荷较小，释放出的循环肿瘤DNA（ctDNA）较少的时候，液体活检也存在困难。
阿泊替尼获FDA批准不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST成人患者的治疗，除了外显子18突变，阿泊替尼对其他突变类型是否亦有治疗潜力？
李健教授：除了针对PDGFRA外显子18突变的GIST，阿泊替尼对KIT外显子17突变的GIST患者也有治疗潜力。因为阿泊替尼对活化环突变的GIST有效，而活化环除了由PDGFRA外显子18编码之外，还由KIT外显子17编码。不过，由于KIT外显子17突变是继发突变，标本取材往往存在困难，使得这部分人群难以得到确认，因此既往并没有将KIT外显子17突变患者单独进行队列研究，阿泊替尼最终获批的适应证还是PDGFRA外显子18突变患者。未来，希望阿泊替尼在上市后开展更多新的临床试验，探索在KIT外显子17突变人群的效果，针对这类人群再进行进一步的分析。
目前，Voyager Ⅲ期临床研究尚未公布全部数据，尚没有KIT突变亚组的分析结果，我们非常期待该部分人群的数据结果。
Voyager Ⅲ期临床试验失败的原因？
李健教授：主要原因在于，其一，阿泊替尼毕竟不是泛KIT抑制剂，其针对的是特定的优势人群。临床研究需要针对其优势人群，才能提高成功的机率；其二，阿泊替尼作为三线治疗与瑞戈非尼头对头比较并无优势，因为其优势人群正好与瑞戈非尼重叠，都包含KIT外显子 17突变人群，而且，瑞戈非尼还具备抗血管生成的效应，可以延缓肿瘤的进展速度，拉长无进展生存期（PFS），从这个角度来讲，Voyager研究在做前期设计时就是吃亏的。Ⅰ期NAVIGATOR研究中阿泊替尼四线治疗高达22%的ORR可能给了研究人员过多的信心，导致其冒进地与瑞戈非尼头对头做三线治疗比较，如果将阿泊替尼退到四线与安慰剂进行对比，我觉得也会成功。因此是多方面的因素导致Voyager失败的结果，颇为可惜。
伊马替尼耐药后，可能会出现多个耐药突变，这种情况下，您会采取哪种治疗策略？
李健教授：在观察到伊马替尼耐药后，如果可取材到组织标本，一定要进行基因检测。或者如果有条件的话，做液体活检，相比较而言，液体活检更容易检测到多个突变类型。如果继发KIT外显子13突变，则可选用舒尼替尼；若是外显子13突变合并外显子17突变，则仅使用舒尼替尼已然不够，此时，需要采取个体化的治疗方法，可以采取舒尼替尼和瑞戈非尼交替使用，治疗之后还需要进行液体活检，观察靶基因是否已得到抑制。
目前，瑞派替尼已在FDA获批，但中国尚未上市，在现阶段的中国临床中，三线治疗后耐药的患者面临怎样的困境？有哪些应对措施？
李健教授：随着舒尼替尼和瑞戈非尼进入医保，越来越多的患者接受了三线治疗。随着三线治疗需求量的增大，后续的治疗，即四线治疗的需求量亦会增大。瑞派替尼四线治疗的研究数据非常好，填补了四线治疗的空白，该药很有潜力往更前线推进。
后线治疗面临基因突变的复杂性，越是后线治疗，患者的基因突变类型就会越复杂，因此用药前需要做更为精准的基因检测，观察是否出现了新的基因突变或下游通路的激活，选用有针对性的药物。如果药物可及，可以选用瑞派替尼。如果瑞派替尼不可及，则根据基因突变的类型采用不同药物的组合。如果是下游通路如AKT/mTOR活化，可以尝试mTOR抑制剂。药物控制不好的情况下可请外科会诊，进行减瘤手术，再尝试药物治疗，尽量为患者争取更长的生存时间。
对于GIST的未来研究，您认为会有哪些方向？或尚需在哪些方面实现突破？
李健教授：GIST未来的治疗方向主要包括，其一，GIST药物的研发重点，还是应该集中在KIT突变上，除了瑞派替尼，现在已有泛KIT抑制剂AZD3229的新药正在进行临床研究探索，力争解决KIT继发耐药突变的问题；其二，精准检测的广度和深度都需要提升，这将对精准治疗带来巨大的指导价值；其三，当前正热的免疫治疗在GIST的结果都不好，我们特别希望能够找到一个突破点，比如PDGFRA突变人群的免疫微环境就优于其他人群，因此我们希望能找到可以改善GIST免疫微环境的药物，以便将来联合免疫治疗，实现治疗突破，造福更多患者。
