Leading PI蔡清清教授点评淋巴瘤领域的3项重磅研究进展

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2767 The Expression of PAKs and Its Clinical Significance in T-Cell Lymphoblastic Lymphoma

 

 

专题: 602. 血液系统恶性肿瘤的异常基因表达,包括异常的表观遗传调控

 

 

汇报时间:周一,2020年12月7日,7:00-15:30

研究内容简介

研究背景

T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是一种恶性度高、侵袭性强、预后极差的非霍奇金淋巴瘤。本课题组前期研究提示由p21活化激酶(PAKs)家族成员PAK2和其他基因组成的mRNA分子模型能更准确的预测T-LBL个体复发率(Leukemia,2020)[1]。本研究旨在初步分析PAKs在人T-LBL细胞系及人T-LBL组织中的表达及其临床意义,并初步探索PAK抑制剂在T-LBL中的治疗价值。 

研究方法

检测T-LBL细胞系中PAKs的mRNA及蛋白水平及患者组织样本PAKs mRNA的表达,比较T-LBL细胞系与人T淋巴细胞系、复发与非复发T-LBL患者PAKs表达差异,分析PAKs表达与无复发生存(RFS)及各临床特征的关系。评估T-LBL患者中PAK1及PAK2与NOTCH1的相关性;检测并分析PAK抑制剂对T-LBL细胞的体外效应及其可能的生物学机制。

研究结果

T-LBL细胞系中PAK1的表达水平显著高于人T淋巴细胞系(P<0.05),对69例T-LBL患者的组织样本进行高通量测序,提示32例复发T-LBL的PAK2表达显著高于37例非复发患者(P=0.012),而PAK1、3、4、7 mRNA表达未见差异。PAK1与PAK2 mRNA高表达组中位RFS显著低于低表达组患者(PAK1 mRFS 31.5 months vs. NA;PAK2 mRFS 25.7 months vs. NA)。PAK1/2 mRNA高表达患者复发早于低表达患者(mRFS 26.0个月 vs. NA)。PAK1/2 mRNA表达与HGB、Ki-67、胸腹腔积液、骨髓侵犯及化疗疗效相关(P<0.05)。PAK1 mRNA与NOTCH1的表达相关,后者在T-LBL中经常发生突变(r = 0.5716,P <0.0001)。PAK抑制剂PF3758309和FRAX597对T-LBL细胞增殖的抑制存在时间及浓度的依赖性,两种抑制剂均将T-LBL细胞周期阻滞于G1 / 0期,另外PAK抑制剂PF和多柔比星存在协同作用。PAK抑制剂PF3758309可以引起Jurkat细胞株中PAK1 及PAK2多个磷酸化位点水平的下调以及Cyclin D1、NF-κB蛋白下降。

研究结论

PAK1和PAK2可能参与T-LBL的发生发展,值得进一步探讨其作为T-LBL生物标志和及治疗靶点的潜力,PAK抑制剂有望成为T-LBL治疗的潜在有效药物。

蔡清清教授点评

T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是典型的高度侵袭性淋巴瘤,常伴随纵隔肿块、中枢神经系统浸润及骨髓累及等症状,约占非霍奇金淋巴瘤的2%。在成人T-LBL中,NCCN指南推荐应用急性淋巴细胞白血病(ALL)样方案,如BFM、Hyper-CVAD方案治疗,但治疗后患者DFS仅为45%~67%,40%~60%的患者面临疾病复发的风险。因此,亟待新型药物的应用以改善T-LBL患者的预后。

 

p21活化激酶(PAKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,由6个亚型(PAK1-6)组成。多项研究表明PAKs在恶性肿瘤中高表达,且可通过一系列下游信号通路,包括TCR/NF-kB、STAT5、ERK、b-catenin和Raf/BAD等,影响癌细胞的增殖和生存,参与细胞骨架重构以调控癌细胞迁移和转移。我们课题组研究提示PAK1及PAK2在T-LBL细胞株及患者样本中表达均明显升高,且与患者预后相关。体外实验结果也提示PAK抑制剂的抗肿瘤效应,,与多柔比星存在协同作用,并可以引起PAKs磷酸化水平下降,初步提示PAK抑制剂在T-LBL中的潜在应用价值。后续仍需动物实验及临床研究进一步证实其有效性与安全性,为T-LBL患者提供新的治疗选择。

致谢

感谢对本课题组做出贡献的所有研究人员:蔡清清教授,中山大学肿瘤防治中心;苏宁博士,中山大学肿瘤防治中心;方域博士,中山大学肿瘤防治中心;陈旭教授,中山大学孙逸仙纪念医院;田小朋教授,中山大学肿瘤防治中心;马淑云博士,中山大学肿瘤防治中心;陈晓勤教授,中山大学肿瘤防治中心;夏忠军教授,中山大学肿瘤防治中心;林桐榆教授,中山大学肿瘤防治中心;黄慧强教授,中山大学肿瘤防治中心;李志铭教授,中山大学肿瘤防治中心;潘学谊教授,广东药科大学附属第一医院;夏奕教授,中山大学肿瘤防治中心;刘盼盼教授,中山大学肿瘤防治中心;张玄烨教授,中山大学肿瘤防治中心;杨航博士,中山大学肿瘤防治中心;梁洋教授,中山大学肿瘤防治中心。

 

参考文献:[1]Tian XP, Xie D, Huang WJ, Ma SY, …Cai QQ* et al. A gene-expression-based signature predicts survival in adults with T-cell lymphoblastic lymphoma: a multicenter study. Leukemia 2020 09;349(9).

 

 

2074 Safety and Preliminary Efficacy of Sintilimab plus P-GEMOX(pegaspargase, gemcitabine and oxaliplatin) Regimen as First-Line Treatment for Patients with Advanced Extranodal Natural 致命物/T Cell Lymphoma, Nasal Type: An Open-Label, Multicenter, Phase 2 Study

 

 

专题:623. 霍奇金淋巴瘤和T / NK细胞淋巴瘤-临床研究

 

 

汇报时间:周日,2020-12-06,7:00至15:30

研究内容简介

研究背景

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种高度恶性的非霍奇金淋巴瘤,常见于亚洲和拉丁美洲。晚期ENKTL患者预后较差,复发率高达70%。ENKTL中程序性死亡配体(PD-L1)高表达,与EB病毒感染密切相关。PD-1单抗在难治/复发性ENKTL中已取得了满意的疗效。回顾性研究结果显示,PD-1单抗联合P-GEMOX(PP-GEMOX)治疗初治晚期ENKTL具有可控的毒性和良好的抗肿瘤活性。

研究方法

本研究拟纳入34例18~75,初诊的III~IV期ENKTL患者,至少存在1个可测量病灶。首先纳入6名患者进入安全导入队列。患者接受6周期的信迪利单抗、培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂治疗,随后信迪利单抗维持治疗,总治疗时间不超过2年,或直到疾病进展或无法耐受的毒性。主要研究终点为安全性、完全缓解率(CR)和客观缓解率(ORR),次要研究终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。疗效评价采用Lugano 2014标准。安全性根据NCI-CTCAE v5.0进行评估。 

研究结果

2019年9月19日至2020年7月26日,6名患者进入安全导入队列,包括66.6%(4/6)为女性患者,33.3%(2/6)为男性患者。中位年龄为56岁(范围52~67岁),所有患者Ann Arbor分期均为IV期,所有患者结外侵犯部位数目大于等于3个, 66.6%(4/6)的患者EB病毒感染的NK/T细胞淋巴瘤预后指数(PINK-E)大于等于3分(高危组),33.3%(2/6)的患者伴有B症状(发热、盗汗、半年内体重下降10%),所有患者均为EBER阳性,中位治疗疗程为7程(范围4~11程)。数据截止时,5例患者完成了6个周期的联合治疗并顺利进入维持期。未观察到剂量限制毒性(DLTs)。大多数的治疗相关的不良事件(TRAEs)在联合治疗的前两个周期发生。最常见的TRAEs是纳差(6/6,100%),转氨酶升高(6/6,100%),中性粒细胞减少(5/6, 3.3%),恶心(4/6,66.7%),贫血(4/6,66.7%),低蛋白血症(4/6, 66.7%),呕吐(3/6,50.0%)和血小板减少(3/6,50.0%)。3/4级TRAEs包括血小板减少(3/6,50.0%),贫血(2/6,33.0%)和中性粒细胞减少(1/6,16.7%)。所有的TRAEs都是可控且可逆的。未观察到免疫相关AE或治疗相关死亡。6例患者的ORR为100%(6/6),CR率为33.3%(2/6)。中位随访7.8个月后,仍有5例患者在接受计划中的治疗并维持缓解状态。

研究结论

PP-GEMOX方案在初治进展期ENKTL患者中显示出可控的毒性和较高的抗肿瘤活性。后续研究将进一步评估长期生存和安全性,并探索预测免疫化疗疗效的生物标志物。

蔡清清教授点评

含门冬酰胺酶的化疗方案是ENKTL一线治疗的基石,但总体而言,化疗疗效有限,尤其对于进展期的患者,5年OS仅7%~31%。这一困境迫使临床专家积极探索新的靶向及免疫治疗等方法。本课题组创新性使用PD-1单抗联合P-GemOx方案,治疗初治进展期ENKTL,ORR为88.9%,CR率为77.8%,疗效高于目前P-GMEOX方案在该组患者历史数据结果,并且患者耐受性良好,安全性可控。在此基础上,本课题组发起一项前瞻性II期临床研究,这是国内外首个PD-1单抗应用于ENKTL一线治疗的前瞻性临床试验,该研究初步结果证明了PD-1单抗联合P-GemOx化疗在初治进展期ENKTL中的安全性和有效性,为PD-1单抗进入ENKTL的一线治疗奠定了牢固的基础。本研究仍在继续招募患者。本研究的最终结论或将确定免疫一线治疗在初治ENKTL的地位,推动ENKTL一线治疗进入以联合PD-1单抗治疗为基础的全新时代,我们期待这项研究结论能改变目前临床治疗实践,改写目前治疗指南。

致谢

感谢对本研究做出贡献的所有研究人员:蔡清清教授,中山大学肿瘤防治中心;黄慧强教授,中山大学肿瘤防治中心;刘盼盼教授,中山大学肿瘤防治中心;周辉教授,湖南省肿瘤医院;李亚军教授,湖南省肿瘤医院;张玉晶教授,中山大学肿瘤防治中心;卢丽霞教授,中山大学肿瘤防治中心;高岩主治医师,中山大学肿瘤防治中心;张玄烨教授,中山大学肿瘤防治中心;夏奕教授,中山大学肿瘤防治中心;蔡君博士,中山大学肿瘤防治中心;苏宁博士,中山大学肿瘤防治中心;马淑云博士,中山大学肿瘤防治中心;杨航博士,中山大学肿瘤防治中心;方域博士,中山大学肿瘤防治中心。

 

 

1197 Chidamide Plus R-GemOx(rituximab, gemcitabine and oxaliplatin) Regimen As Salvage Treatment for Transplant-Ineligible Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Preliminary Analysis of a Multicenter, Single Arm, Phase II Study

 

 

专题: 626. 侵袭性淋巴瘤 (弥漫大B细胞淋巴瘤及其他侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤)—前瞻性淋巴瘤研究结果

 

 

汇报时间:周六,2020年12月5日,7:00-15:30

研究内容简介

研究背景

复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者治疗疗效差,预后不佳,不适合自体干细胞移植(ASCT)的患者尤甚。R-GemOx(利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂)方案是复发难治DLBCL的有效挽救治疗方案之一。西达本胺是一种口服活性苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,可选择性地抑制HDAC1、2、3和10。我们的临床前数据表明西达本胺联合R-GemOx可能对DLBCL有潜在的协同抗肿瘤作用。本研究是一项开放标签、多中心、II期(NCT04022005)研究的初步数据分析,旨在评估西达本胺联合R- GemOx(CR-GemOx)方案治疗不符合移植的复发难治性DLBCL的有效性和安全性。

研究方法

研究纳入了18-75岁且不适合移植的复发难治DLBCL患者。CR-GemOx用法如下:西达本胺,20mg,口服,每周两次;利妥昔单抗,375mg / m2,d1,静脉滴注;吉西他滨,1000mg / m2,d2,静脉滴注;奥沙利铂,100mg / m2,d2,静脉滴注,每21天1疗程,最多6个疗程。完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者接受西达本胺维持治疗。主要研究终点是有效率(ORR)。次要研究终点包括疗效持续时间(DOR),无进展生存时间(PFS),总生存(OS)和安全性。根据研究者判断是否需要G-CSF一级预防。

研究结果

2019年8月至2020年4月期间,共入组25例患者,其中复发DLBCL13例,难治DLBCL 12例。中位年龄为59岁(范围26~73岁),男性为60%(15/25),Ann Arbor分期 III~IV期患者占72%(18/25),58%(17/25)的患者结外侵犯部位大于等于2个,非GCB型患者占72%(18/25),BCL~2/MYC双表达(DE)患者占24%(6/25),既往接受过1种、2种及3种治疗方案的患者分别占68%(17/25)、24%(6/25)、8%(2/25)。23例疗效可评价患者的最佳ORR为60.9%,CR率为34.8%。6例DE患者中有2例CR和2例PR。中位随访时间为8.4个月,中位PFS为7.4个月。DE和非DE患者的ORR(66.7% vs 58.8%)和中位PFS(7.4 vs 7.0个月)均无差异(P>0.05)。截至2020年6月,8例患者接受了西达本胺维持治疗,6例患者仍在继续维持治疗。25例患者接受了安全性评估。最常见的(≥20%)治疗相关不良事件(AEs)为血小板减少、疲劳、中性粒细胞减少、贫血和呕吐。发生2例以上的3/4级AEs为血小板减少(28.0%,7/25)和中性粒细胞减少(24.0%,6/25)。8例患者因AEs发生剂量调整,原因分别为血小板减少(n=5),中性白血球减少(n = 2),腹泻(n = 1)。

研究结论

CR-GemOx方案在包括双表达在内的复发难治DLBCL患者中显示了令人鼓舞的疗效。常见的不良反应为血小板减少等血液学毒性。在更多患者中进行长期的疗效观察和安全性评估正在进行。

蔡清清教授点评

不适合移植的复发难治患者仍是DLBCL治疗的难点所在,包括CAR-T细胞治疗在内的新的治疗手段及药物为此类患者提供了新的选择。但是,挽救化疗仍是多数患者后线治疗的重要选择。如何提高挽救化疗的疗效,联合靶向药物是可行的方向之一。西达本胺作为一种表观遗传学抑制剂,在复发难治外周T细胞淋巴瘤中显示出较高的单药有效率。我们课题组研究选择西达本胺联合耐受性相对较好的挽救化疗方案R-GemOx治疗不适合移植的复发难治DLBCL,ORR达到了60.9%,超过三分之一(34.8%)的患者达到了CR,显示出较好的短期疗效;此外,针对侵袭性高的双表达患者也显示出较好的疗效。此外,CR-GemOx方案安全性总体可控,但需注意血小板减少等不良反应,部分患者需进行剂量调整。总体而言,西达本胺联合R-GemOx方案在不适合移植的复发难治DLBCL患者中显示出令人鼓舞的初步疗效,本研究仍在继续招募患者,本研究的最终研究数据及长期随访结果值得期待。

 

致谢

感谢对本课题组做出贡献的所有研究人员:蔡清清教授,中山大学肿瘤防治中心;周辉教授,湖南省肿瘤医院;李志铭教授,中山大学肿瘤防治中心;李文瑜教授,广东省人民医院;吴裕丹教授,中山大学孙逸仙纪念医院;吴秉毅教授,南方医科大学顺德医院;杨辉教授,南方医科大学顺德医院;梁洋教授,中山大学肿瘤防治中心;夏奕教授,中山大学肿瘤防治中心;刘盼盼教授,中山大学肿瘤防治中心;张玄烨教授,中山大学肿瘤防治中心;苏宁博士,中山大学肿瘤防治中心;马淑云博士,中山大学肿瘤防治中心。