Leading PI蔡清清教授点评淋巴瘤领域的3项重磅研究进展
2767 The Expression of PAKs and Its Clinical Significance in T-Cell Lymphoblastic Lymphoma
专题: 602. 血液系统恶性肿瘤的异常基因表达，包括异常的表观遗传调控
汇报时间：周一，2020年12月7日，7:00-15:30
研究内容简介
研究背景
T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是一种恶性度高、侵袭性强、预后极差的非霍奇金淋巴瘤。本课题组前期研究提示由p21活化激酶（PAKs）家族成员PAK2和其他基因组成的mRNA分子模型能更准确的预测T-LBL个体复发率（Leukemia，2020）[1]。本研究旨在初步分析PAKs在人T-LBL细胞系及人T-LBL组织中的表达及其临床意义，并初步探索PAK抑制剂在T-LBL中的治疗价值。
研究方法
检测T-LBL细胞系中PAKs的mRNA及蛋白水平及患者组织样本PAKs mRNA的表达，比较T-LBL细胞系与人T淋巴细胞系、复发与非复发T-LBL患者PAKs表达差异，分析PAKs表达与无复发生存（RFS）及各临床特征的关系。评估T-LBL患者中PAK1及PAK2与NOTCH1的相关性；检测并分析PAK抑制剂对T-LBL细胞的体外效应及其可能的生物学机制。
研究结果
T-LBL细胞系中PAK1的表达水平显著高于人T淋巴细胞系（P＜0.05），对69例T-LBL患者的组织样本进行高通量测序，提示32例复发T-LBL的PAK2表达显著高于37例非复发患者（P=0.012），而PAK1、3、4、7 mRNA表达未见差异。PAK1与PAK2 mRNA高表达组中位RFS显著低于低表达组患者（PAK1 mRFS 31.5 months vs. NA；PAK2 mRFS 25.7 months vs. NA）。PAK1/2 mRNA高表达患者复发早于低表达患者（mRFS 26.0个月 vs. NA）。PAK1/2 mRNA表达与HGB、Ki-67、胸腹腔积液、骨髓侵犯及化疗疗效相关（P<0.05）。PAK1 mRNA与NOTCH1的表达相关，后者在T-LBL中经常发生突变（r = 0.5716，P <0.0001）。PAK抑制剂PF3758309和FRAX597对T-LBL细胞增殖的抑制存在时间及浓度的依赖性，两种抑制剂均将T-LBL细胞周期阻滞于G1 / 0期，另外PAK抑制剂PF和多柔比星存在协同作用。PAK抑制剂PF3758309可以引起Jurkat细胞株中PAK1 及PAK2多个磷酸化位点水平的下调以及Cyclin D1、NF-κB蛋白下降。
研究结论
PAK1和PAK2可能参与T-LBL的发生发展，值得进一步探讨其作为T-LBL生物标志和及治疗靶点的潜力，PAK抑制剂有望成为T-LBL治疗的潜在有效药物。
蔡清清教授点评
T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是典型的高度侵袭性淋巴瘤，常伴随纵隔肿块、中枢神经系统浸润及骨髓累及等症状，约占非霍奇金淋巴瘤的2%。在成人T-LBL中，NCCN指南推荐应用急性淋巴细胞白血病（ALL）样方案，如BFM、Hyper-CVAD方案治疗，但治疗后患者DFS仅为45%～67%，40%～60%的患者面临疾病复发的风险。因此，亟待新型药物的应用以改善T-LBL患者的预后。
p21活化激酶（PAKs）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，由6个亚型（PAK1-6）组成。多项研究表明PAKs在恶性肿瘤中高表达，且可通过一系列下游信号通路，包括TCR/NF-kB、STAT5、ERK、b-catenin和Raf/BAD等，影响癌细胞的增殖和生存，参与细胞骨架重构以调控癌细胞迁移和转移。我们课题组研究提示PAK1及PAK2在T-LBL细胞株及患者样本中表达均明显升高，且与患者预后相关。体外实验结果也提示PAK抑制剂的抗肿瘤效应，，与多柔比星存在协同作用，并可以引起PAKs磷酸化水平下降，初步提示PAK抑制剂在T-LBL中的潜在应用价值。后续仍需动物实验及临床研究进一步证实其有效性与安全性，为T-LBL患者提供新的治疗选择。
致谢
感谢对本课题组做出贡献的所有研究人员：蔡清清教授，中山大学肿瘤防治中心；苏宁博士，中山大学肿瘤防治中心；方域博士，中山大学肿瘤防治中心；陈旭教授，中山大学孙逸仙纪念医院；田小朋教授，中山大学肿瘤防治中心；马淑云博士，中山大学肿瘤防治中心；陈晓勤教授，中山大学肿瘤防治中心；夏忠军教授，中山大学肿瘤防治中心；林桐榆教授，中山大学肿瘤防治中心；黄慧强教授，中山大学肿瘤防治中心；李志铭教授，中山大学肿瘤防治中心；潘学谊教授，广东药科大学附属第一医院；夏奕教授，中山大学肿瘤防治中心；刘盼盼教授，中山大学肿瘤防治中心；张玄烨教授，中山大学肿瘤防治中心；杨航博士，中山大学肿瘤防治中心；梁洋教授，中山大学肿瘤防治中心。
参考文献：[1]Tian XP, Xie D, Huang WJ, Ma SY, …Cai QQ* et al. A gene-expression-based signature predicts survival in adults with T-cell lymphoblastic lymphoma: a multicenter study. Leukemia 2020 09;349（9）.
2074 Safety and Preliminary Efficacy of Sintilimab plus P-GEMOX（pegaspargase, gemcitabine and oxaliplatin） Regimen as First-Line Treatment for Patients with Advanced Extranodal Natural 致命物/T Cell Lymphoma, Nasal Type: An Open-Label, Multicenter, Phase 2 Study
专题：623. 霍奇金淋巴瘤和T / NK细胞淋巴瘤-临床研究
汇报时间：周日，2020-12-06，7:00至15:30
研究内容简介
研究背景
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，常见于亚洲和拉丁美洲。晚期ENKTL患者预后较差，复发率高达70%。ENKTL中程序性死亡配体（PD-L1）高表达，与EB病毒感染密切相关。PD-1单抗在难治/复发性ENKTL中已取得了满意的疗效。回顾性研究结果显示，PD-1单抗联合P-GEMOX（PP-GEMOX）治疗初治晚期ENKTL具有可控的毒性和良好的抗肿瘤活性。
研究方法
本研究拟纳入34例18~75，初诊的III~IV期ENKTL患者，至少存在1个可测量病灶。首先纳入6名患者进入安全导入队列。患者接受6周期的信迪利单抗、培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂治疗，随后信迪利单抗维持治疗，总治疗时间不超过2年，或直到疾病进展或无法耐受的毒性。主要研究终点为安全性、完全缓解率（CR）和客观缓解率（ORR），次要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。疗效评价采用Lugano 2014标准。安全性根据NCI-CTCAE v5.0进行评估。
研究结果
2019年9月19日至2020年7月26日，6名患者进入安全导入队列，包括66.6%（4/6）为女性患者，33.3%（2/6）为男性患者。中位年龄为56岁（范围52~67岁），所有患者Ann Arbor分期均为IV期，所有患者结外侵犯部位数目大于等于3个， 66.6%（4/6）的患者EB病毒感染的NK/T细胞淋巴瘤预后指数（PINK-E）大于等于3分（高危组），33.3%（2/6）的患者伴有B症状（发热、盗汗、半年内体重下降10%），所有患者均为EBER阳性，中位治疗疗程为7程（范围4~11程）。数据截止时，5例患者完成了6个周期的联合治疗并顺利进入维持期。未观察到剂量限制毒性（DLTs）。大多数的治疗相关的不良事件（TRAEs）在联合治疗的前两个周期发生。最常见的TRAEs是纳差（6/6,100%），转氨酶升高（6/6,100%），中性粒细胞减少（5/6, 3.3%）,恶心（4/6,66.7%），贫血（4/6,66.7%），低蛋白血症（4/6, 66.7%），呕吐（3/6,50.0%）和血小板减少（3/6,50.0%）。3/4级TRAEs包括血小板减少（3/6,50.0%）,贫血（2/6,33.0%）和中性粒细胞减少（1/6,16.7%）。所有的TRAEs都是可控且可逆的。未观察到免疫相关AE或治疗相关死亡。6例患者的ORR为100%（6/6），CR率为33.3%（2/6）。中位随访7.8个月后，仍有5例患者在接受计划中的治疗并维持缓解状态。
研究结论
PP-GEMOX方案在初治进展期ENKTL患者中显示出可控的毒性和较高的抗肿瘤活性。后续研究将进一步评估长期生存和安全性，并探索预测免疫化疗疗效的生物标志物。
蔡清清教授点评
含门冬酰胺酶的化疗方案是ENKTL一线治疗的基石，但总体而言，化疗疗效有限，尤其对于进展期的患者，5年OS仅7%～31%。这一困境迫使临床专家积极探索新的靶向及免疫治疗等方法。本课题组创新性使用PD-1单抗联合P-GemOx方案，治疗初治进展期ENKTL，ORR为88.9%，CR率为77.8%，疗效高于目前P-GMEOX方案在该组患者历史数据结果，并且患者耐受性良好，安全性可控。在此基础上，本课题组发起一项前瞻性II期临床研究，这是国内外首个PD-1单抗应用于ENKTL一线治疗的前瞻性临床试验，该研究初步结果证明了PD-1单抗联合P-GemOx化疗在初治进展期ENKTL中的安全性和有效性，为PD-1单抗进入ENKTL的一线治疗奠定了牢固的基础。本研究仍在继续招募患者。本研究的最终结论或将确定免疫一线治疗在初治ENKTL的地位，推动ENKTL一线治疗进入以联合PD-1单抗治疗为基础的全新时代，我们期待这项研究结论能改变目前临床治疗实践，改写目前治疗指南。
致谢
感谢对本研究做出贡献的所有研究人员：蔡清清教授，中山大学肿瘤防治中心；黄慧强教授，中山大学肿瘤防治中心；刘盼盼教授，中山大学肿瘤防治中心；周辉教授，湖南省肿瘤医院；李亚军教授，湖南省肿瘤医院；张玉晶教授，中山大学肿瘤防治中心；卢丽霞教授，中山大学肿瘤防治中心；高岩主治医师，中山大学肿瘤防治中心；张玄烨教授，中山大学肿瘤防治中心；夏奕教授，中山大学肿瘤防治中心；蔡君博士，中山大学肿瘤防治中心；苏宁博士，中山大学肿瘤防治中心；马淑云博士，中山大学肿瘤防治中心；杨航博士，中山大学肿瘤防治中心；方域博士，中山大学肿瘤防治中心。
1197 Chidamide Plus R-GemOx（rituximab, gemcitabine and oxaliplatin） Regimen As Salvage Treatment for Transplant-Ineligible Patients with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Preliminary Analysis of a Multicenter, Single Arm, Phase II Study
专题: 626. 侵袭性淋巴瘤 （弥漫大B细胞淋巴瘤及其他侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤）—前瞻性淋巴瘤研究结果
汇报时间：周六，2020年12月5日，7:00-15:30
研究内容简介
研究背景
复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者治疗疗效差，预后不佳，不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者尤甚。R-GemOx（利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂）方案是复发难治DLBCL的有效挽救治疗方案之一。西达本胺是一种口服活性苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可选择性地抑制HDAC1、2、3和10。我们的临床前数据表明西达本胺联合R-GemOx可能对DLBCL有潜在的协同抗肿瘤作用。本研究是一项开放标签、多中心、II期（NCT04022005）研究的初步数据分析，旨在评估西达本胺联合R- GemOx（CR-GemOx）方案治疗不符合移植的复发难治性DLBCL的有效性和安全性。
研究方法
研究纳入了18-75岁且不适合移植的复发难治DLBCL患者。CR-GemOx用法如下：西达本胺，20mg，口服，每周两次；利妥昔单抗，375mg / m2，d1，静脉滴注；吉西他滨，1000mg / m2，d2，静脉滴注；奥沙利铂，100mg / m2，d2，静脉滴注，每21天1疗程，最多6个疗程。完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受西达本胺维持治疗。主要研究终点是有效率（ORR）。次要研究终点包括疗效持续时间（DOR），无进展生存时间（PFS），总生存（OS）和安全性。根据研究者判断是否需要G-CSF一级预防。
研究结果
2019年8月至2020年4月期间，共入组25例患者，其中复发DLBCL13例，难治DLBCL 12例。中位年龄为59岁（范围26~73岁），男性为60％（15/25），Ann Arbor分期 III~IV期患者占72%（18/25），58%（17/25）的患者结外侵犯部位大于等于2个，非GCB型患者占72%（18/25），BCL~2/MYC双表达（DE）患者占24%（6/25），既往接受过1种、2种及3种治疗方案的患者分别占68%（17/25）、24%（6/25）、8%（2/25）。23例疗效可评价患者的最佳ORR为60.9%，CR率为34.8%。6例DE患者中有2例CR和2例PR。中位随访时间为8.4个月，中位PFS为7.4个月。DE和非DE患者的ORR（66.7% vs 58.8%）和中位PFS（7.4 vs 7.0个月）均无差异（P>0.05）。截至2020年6月，8例患者接受了西达本胺维持治疗，6例患者仍在继续维持治疗。25例患者接受了安全性评估。最常见的（≥20%）治疗相关不良事件（AEs）为血小板减少、疲劳、中性粒细胞减少、贫血和呕吐。发生2例以上的3/4级AEs为血小板减少（28.0%，7/25）和中性粒细胞减少（24.0%，6/25）。8例患者因AEs发生剂量调整，原因分别为血小板减少（n=5），中性白血球减少（n = 2），腹泻（n = 1）。
研究结论
CR-GemOx方案在包括双表达在内的复发难治DLBCL患者中显示了令人鼓舞的疗效。常见的不良反应为血小板减少等血液学毒性。在更多患者中进行长期的疗效观察和安全性评估正在进行。
蔡清清教授点评
不适合移植的复发难治患者仍是DLBCL治疗的难点所在，包括CAR-T细胞治疗在内的新的治疗手段及药物为此类患者提供了新的选择。但是，挽救化疗仍是多数患者后线治疗的重要选择。如何提高挽救化疗的疗效，联合靶向药物是可行的方向之一。西达本胺作为一种表观遗传学抑制剂，在复发难治外周T细胞淋巴瘤中显示出较高的单药有效率。我们课题组研究选择西达本胺联合耐受性相对较好的挽救化疗方案R-GemOx治疗不适合移植的复发难治DLBCL，ORR达到了60.9%，超过三分之一（34.8%）的患者达到了CR，显示出较好的短期疗效；此外，针对侵袭性高的双表达患者也显示出较好的疗效。此外，CR-GemOx方案安全性总体可控，但需注意血小板减少等不良反应，部分患者需进行剂量调整。总体而言，西达本胺联合R-GemOx方案在不适合移植的复发难治DLBCL患者中显示出令人鼓舞的初步疗效，本研究仍在继续招募患者，本研究的最终研究数据及长期随访结果值得期待。
致谢
感谢对本课题组做出贡献的所有研究人员：蔡清清教授，中山大学肿瘤防治中心；周辉教授，湖南省肿瘤医院；李志铭教授，中山大学肿瘤防治中心；李文瑜教授，广东省人民医院；吴裕丹教授，中山大学孙逸仙纪念医院；吴秉毅教授，南方医科大学顺德医院；杨辉教授，南方医科大学顺德医院；梁洋教授，中山大学肿瘤防治中心；夏奕教授，中山大学肿瘤防治中心；刘盼盼教授，中山大学肿瘤防治中心；张玄烨教授，中山大学肿瘤防治中心；苏宁博士，中山大学肿瘤防治中心；马淑云博士，中山大学肿瘤防治中心。
