徐近教授：如何在胰腺癌中用好“新辅助治疗”

编者按：近年来新辅助治疗在改善胰腺癌患者预后中的作用日益受到重视。哪些胰腺癌患者可从新辅助治疗中获益？如何选择新辅助治疗方案？效果如何评估？针对胰腺癌新辅助治疗中的临床热点问题，本刊特邀复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科徐近教授进行了解析。

1. 目前，关于新辅助治疗在胰腺癌的意义仍存在争议，怎样判断哪些胰腺癌患者可能从新辅助治疗中获益？

新辅助治疗最初用于乳腺癌患者的保乳手术中。在其他肿瘤，特别是胰腺癌中，一般认为新辅助治疗主要用于可切除或临界可切除手术的患者，对于一些局部进展期和远处转移的患者，应更多地使用“转化治疗”这一名词，但随着外科技术的进步，“转化治疗”和“新辅助治疗”这两个概念又融合在一起，我们通常统称为“新辅助治疗”。对于局部进展期和晚期肿瘤，理论上而言不可切除，应进行一线治疗（或称之为“转化治疗”），如果转化治疗成功，则称之为“新辅助治疗”。

对于可切除和临界可切除胰腺癌的新辅助治疗，尚存一些观念上的争议。①2016年NCCN指南第二版已经提出，所有临界可切除的患者均需进行新辅助治疗，但在临床实践中对这一点仍有争议。特别是在外科学界，部分学者认为即使不进行新辅助治疗也可以取得良好疗效，反之，如果新辅助治疗疗效不好反而可能耽误手术，从而影响预后。有日本学者将临界可切除根据解剖学层面又分为单纯静脉侵犯、静脉和动脉同时侵犯两种。单纯静脉侵犯属于局部进展阶段，使用或者不使用“新辅助治疗”的临床意义不大；同时侵犯静脉和动脉，此时患者处于系统性、全身性的进展阶段，这种情况下可选择新辅助治疗。②更多情况我们可能基于肿瘤生物学行为来确定是否对患者进行新辅助治疗，例如，NCCN指南对于可切除胰腺癌根据肿瘤标志物水平，CA19-9极高（Very High）推荐使用新辅助治疗，但具体指标数值没有明确规定。此外，根据体重明显下降、肿瘤体积较大、淋巴结肿大等情况均推荐使用新辅助治疗，但并无数值上的明确界限。我们中心所做的研究显示，一部分可切除的胰腺癌患者，如果是“三阳性”（CA19-9>1000 U/ml、CEA+、CA125+），即使做了根治性切除，其术后半年复发率仍可高达90%，说明这部分患者直接手术的效果不好，应进行新辅助治疗。此外，循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在提示肿瘤有潜在的微转移，此时也需做新辅助治疗。另外，PET-CT相关的指标也有助于我们判断患者是否需新辅助治疗。

总之，患者是否需要新辅助治疗，除了常规按照解剖学分为可切除、临界可切除、局部进展和远处转移外，更多地加入一些生物学的因素，可能会帮助医生更好地去判断。

2. 在选择胰腺癌新辅助治疗方案时，我们需要考虑哪些因素？对于可切除胰腺癌和临界可切除胰腺癌的新辅助治疗策略，是否有一些新观点？

对于确定进行新辅助治疗的患者，需综合考量多个因素制定个体化方案。指南中建议采取较强的新辅助治疗方案，吉西他滨联合白蛋白纳米粒紫杉醇（AG）方案、改良版FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂）这两个方案是目前胰腺癌治疗中非常强的一线方案，用于新辅助治疗应首当其冲。

但在实际临床中，选择新辅助治疗方案时还需考虑一些问题。①患者的体能状况。相关研究显示，胰腺癌的治疗更注重患者的体能状况，患者的体能状况与胰腺癌总体治疗的耐受性、治疗效果均相关。针对体能稍差患者，可考虑对新辅助治疗方案改良，例如：单药治疗，或者吉西他滨联合5-FU等较弱的化疗方案。②胰腺癌患者中部分基因的表达情况。对于存在BRCA突变者，可选择铂类药物，例如：吉西他滨联合顺铂、FOLFIRINOX方案。③肿瘤的硬度。超声弹性应变率比值（SR）可反映肿瘤的硬度。目前临床上广泛应用的上述两个新辅助治疗方案，经头对头研究证实疗效相似。因此，我们中心在前期也根据肿瘤的硬度进行新辅助治疗方案的选择，通过超声内镜检测SR，SR高者，说明肿瘤相对较硬，肿瘤间质成分较丰富，选择AG方案可能效果更好；SR低者，选择四药（FOLFIRINOX）方案。这两种情况下效果会有一些差别。此外，免疫因素、存在某些靶点也是新辅助治疗方案选择的参考依据。

随着新辅助治疗研究越来越深入，产生了一些新观点。既往国内新辅助放疗开展较少，是因为外科医生对于新辅助放疗存在顾虑，担心新辅助放疗后局部可能形成新发纤维化从而影响手术的安全性。一些新研究发现，放疗特别是调强放疗或者质子重离子放疗联合新辅助化疗，短期并不影响手术的安全性，甚至可以提高手术的安全性。已有研究证实，新辅助化疗可以降低胰瘘的发生率，新辅助放疗可能也降低胰瘘的发生率。

3. 关于胰腺癌新辅助治疗的效果评估，临床上是如何做的？我们有没有一些新的研究进展或者新的评估手段？

新辅助治疗的效果评估以CT或磁共振（MRI）等影像学检查为主。结合CT，观察肿物和肠系膜上静脉，门静脉及肠系膜上动脉之间的关系。效果评价主要根据肿瘤有无退缩，血管生成有无减少。

随着近年来对胰腺癌的研究，产生了一些新观点。胰腺癌是间质非常丰富的器官，如果将整个肿瘤的体积记作100%，真正的肿瘤细胞占据的体积可能只有30%~40%，间质占据约60%~70%。在治疗过程中，即使化疗或新辅助治疗有效，肿瘤退缩也不会太大，相反可能由于纤维化的反应，造成越治疗肿瘤体积越大的假象。2020年9月Clinical Cancer Research上发表的一篇文献显示，纤维化反应可以反映患者进行新辅助治疗后的生存率。纤维化反应越多，新辅助治疗效果越好。

此外，新辅助治疗的效果评估还可参考其他因素，例如肿瘤标志物（“三阳性”标签，CA19-9的下降情况）、PET-CT等。PET-CT多用于诊断的指标，也可以作为疗效评估的指标，根据PET-CT的最大标准摄取值（SUV_max）、PET-CT显像中肿瘤代谢体积（MTV）和病灶糖酵解总量（TLG）等指标判定患者新辅助治疗是否有效果。2014年在Cancer cell上发表的一项动物模型研究发现，阻断Hedgehog的通路减少间质，理论上小鼠的生存期应该更长，但实际发现小鼠的生存预后反而更差，血管生成增多。这提示我们，通过MRI监测新辅助治疗后整个纤维化的反应，以及血管的改变情况，也可以评估新辅助治疗的效果。

因此，临床上评估新辅助治疗的效果，需结合影像学、肿瘤标志物等多个指标综合来看。

4. 随着多学科诊疗理念的普及，MDT在胰腺癌中的地位逐渐凸显。那么在胰腺癌的新辅助治疗中，有哪些方面体现了MDT的作用？

目前，很多疾病都将多学科综合诊疗（MDT）作为标准化的治疗流程。国外研究显示，通过MDT可明显提高肿瘤患者的生存。MDT模式结束了某一科室单打独斗的局面，其最大的好处是摒弃了各科的一些偏见，整合各科知识，结合各科指南，在非常公平公正的治疗理念下对患者实施治疗，使患者最大获益。

胰腺癌治疗中尤其需要MDT。众所周知，胰腺癌是“癌中之王”，外科医生将胰腺癌手术视为“皇冠上的明珠”，将能够做胰腺癌手术视为一个外科医生最大的成功。事实上，成功实施胰腺癌手术并不等同于患者最终获益。胰腺癌的治疗除外科外，还需内科、病理科、影像科、检验科、介入/放疗科等其他团队的配合。具体表现在：①内科方面，胰腺癌治疗有时需新辅助治疗外，还需辅助治疗、转化治疗。例如，针对胰腺癌单纯肝转移经转化治疗后能否手术，我们中心开展了一项全国多中心临床研究，目前进展顺利，效果非常好，期待在不久的将来能够改变指南指导实践。②一般而言，MDT理念下肿瘤治疗病理先行。当前肿瘤治疗已进入精准化时代，病理检测、分子检测、基因测序都为我们制定个体化治疗策略提供了很多帮助。③影像学方面，对灌注CT、磁共振水成像、血管成像技术的进一步研究，将帮助医生深入挖掘其在胰腺癌诊疗中的作用；功能影像学指标SUV_max助力胰腺癌诊断，其后台数据则帮助我们了解肿瘤代谢的降低以及其生物学行为。④检测CA19-9、CA125、CEA、ctDNA以及其他外周血中反应肿瘤生物学的指标，离不开检验科团队的协作。⑤胰腺癌肝转移手术可以做到R0切除，但有时也需进行射频消融，此时就需要介入科团队共同承担。

MDT的意义在于打破学科之间的壁垒，多学科综合诊疗，使患者得到个体化精准治疗，以实现患者获益最大化。MDT对于胰腺癌、整个肿瘤体系甚至很多疾病的管理都是有益的。