亿鸣菁人·临床实践论坛—一例双打击心脏淋巴瘤患者的"探索求生"之路
百字文摘
部分弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）同时具有MYC、BCL2和/或BCL6重排，称为“双打击”淋巴瘤（DHL），这类患者预后不佳，目前尚无标准治疗推荐，通常采用强化治疗方案。本例患者为老年男性，首先诊断心脏肿瘤，手术治疗后病理提示DLBCL，具有C-MYC、BCL2基因重排阳性，诊断为双打击DLBCL，预后差。治疗应采用含蒽环类药物的强化化疗方案，而评估患者心功能为III级，考虑蒽环类药物的心脏毒性，综合评估后予伊布替尼、来那度胺联合利妥昔单抗（IR2）方案治疗，两疗程化疗结束后，患者胸闷气急较前好转，但爬楼梯两层则感加重，心功能评估为II级，双下肢水肿较前好转，提示IR2治疗双打击DLBCL心脏受累患者有效，耐受性良好。
博士，副主任医师
杨敏
浙江省抗癌协会血液肿瘤委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会秘书
浙江省血液免疫学会青年委员
中国抗癌协会血液病转化委员会秘书
国家食品药品审评中心国家级核查员
负责多项国家省级课题。现负责浙江省自然基金一项，已完成国家自然基金青年基金一项,省科技厅级课题一项。从事多发性骨髓瘤，B细胞淋巴瘤亚专科方向，作为主要参加者参加国家自然基金课题1项。先后参加多项国家项目等重大课题的研究工作。
在Leukemia Lymphoma、International Journal of Molecular Medcine等杂志发表多篇论文
基本情况及现病史
患者男性，67岁
因“胸闷气急三月余
发现心脏占位一周”入院
患者三月前无明显诱因下出现胸闷，气急，不伴胸痛，呼吸困难，头晕发热等不适，未予特殊治疗，日常活动稍受限。一周前患者于外院检查，经食道超声检查提示右心房内多发低回声占位，转移瘤？为求进一步诊治，门诊以“心脏肿瘤”收住心血管外科。
既往史
4年前胃癌根治术史，当时局部手术切除，未行放疗化疗。无高血压史、糖尿病史、心脏病史、肾病史；无肺结核史、病毒性肝炎史、其他传染病史。
第一阶段 ·
检查
PET：2020-03-25 12:00（肿瘤全身断层显像）：1、胃癌根治术后（胃大部切除），局部高致密线影，残余胃壁未见明显增厚及异常FDG代谢增高灶，建议密切随访；纵隔内可见软组织密度团片影，累及双心房、右心室及大血管间隙（右心房为著），FDG代谢不均匀增高，双侧锁骨区、上纵隔内、纵隔内腔静脉周围、主肺动脉窗、气管分叉处淋巴结和后纵隔食管周围多发淋巴结增大，FDG代谢异常增高，综上，结合临床，需鉴诊考虑转移瘤、血液系统疾病（淋巴瘤）或肉瘤不能完全除外，建议必要时活检以明确诊断；心包内液体密度影，余扫描所见区域全身（包括脑）PET显像未见FDG代谢明显异常增高灶。右侧胸腔积液；左侧少许胸腔积液。
诊断
1.心脏肿瘤（累及右室前壁、主动脉根部、部分双房壁及房间隔）
2.心包积液（中等量）
3.心脏瓣膜病（主瓣、二三尖瓣轻度返流）
4.胃癌术后
5.肝囊肿（多发囊肿）
6.动脉斑块（双侧颈动脉内中膜增厚伴多发斑块形成）
7.心房扑动
8.胆囊结石
9.前列腺增生
10.胸腔积液
治疗方案及疗效
行小切口腔镜心脏恶性肿瘤摘除术。
术中冰冻提示：（心脏）小蓝细胞恶性肿瘤，具体类型待常规及免疫组化。
术后患者转入ICU，抑酸护胃、维持电解质平衡、维持心率循环稳定、营养支持、利尿等对症支持治疗。继续留置右胸腔引流管、导尿管、动脉导管。
第二阶段 ·
检查
病理结果：（心脏）高侵袭性B细胞性淋巴瘤，免疫组化标记结果提示弥漫大B细胞淋巴瘤，Non-GCB型，表达CD5,Bcl-2及c-Myc。注：建议Bcl-2,c-Myc,Bcl-6基因检测排除“双打击”淋巴瘤。
免疫组化结果：CD3（-），CD20（+），Ki-67（+，70%），CD30（少量散在+），CD5（+），CD10（+，＜30%）， Bcl-2（+，＞90%），Bcl-6（+），MUM1（+），PAX-5（+），CD21（-），C-MYC（+，＞90%），ALK（-），EBER（-），CD23（+），TDT（-），Cyclin D1（-）。
骨髓常规活检结果无殊。
FISH：C-myc基因阳性，BCL-2基因阳性，BCL-6基因阴性。
LDH368U/L
B型尿钠肽（前体）定量：2178pg/mL
高敏肌钙蛋白定量：0.013ng/ml
凝血酶原时间16.1s，INR1.43，D-二聚体5883ug/L
动态心电图：心房扑动，双源室性早搏
诊断
弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB IV A期，双打击）IPI评分4分 高危组
心功能不全 NYHA分级III级
治疗方案及疗效
IR2方案（美罗华375mg/m2、伊布替尼560mgqd、来那度胺25mgqd d1-14）治疗；
目前两疗程化疗结束，患者胸闷气急较前好转，但爬楼梯两层则感加重，心功能评估为II级，双下肢水肿较前好转；
后续需联合化疗。
专家点评 ·
原发心脏淋巴瘤（PCL）较少见，约占所有原发心脏肿瘤的2%，结外淋巴瘤的0.5%[1]，在免疫功能正常患者中DLBCL为最常见的病理类型，约占80%[2]。
部分DLBCL同时具有MYC、BCL2和/或BCL6重排，称为“双打击”淋巴瘤（DHL），WHO分类中被单独列为“高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排”，预后不良，长期生存者极少[3]。有研究显示RCHOP治疗双打击DLBCL的5年PFS为18%，5年OS为27%[4]；RCHOP治疗DHL的中位PFS为7.8个月，R-EPOCH治疗DHL的中位PFS为21.6个月[5]。对于双打击淋巴瘤患者，标准R-CHOP治疗预后不满意，目前尚无标准治疗推荐，通常采用强化治疗方案，如R-HyperCVAD、DA-EPOCH-R等。但需考虑药物毒副反应，评估患者的体能评分和合并症。本例患者心功能差，不能耐受强化化疗，需采用减低剂量、毒副作用小的化疗方案，但目前无推荐治疗。
PCYC-1123研究[6]显示，伊布替尼、来那度胺联合利妥昔单抗（IR2）方案治疗复发难治性DLBCL的ORR为47%，CR率为31％，CR状态持续最长达27个月，且安全性可控。
本例患者为老年男性，首先诊断心脏肿瘤，手术治疗后病理提示DLBCL，具有C-MYC、BCL2基因重排阳性，诊断为双打击DLBCL，预后差。治疗应采用含蒽环类药物的强化化疗方案，而评估患者心功能为III级，考虑蒽环类药物的心脏毒性，综合评估后予IR2方案治疗，两疗程化疗结束后，患者胸闷气急较前好转，但爬楼梯两层则感加重，心功能评估为II级，双下肢水肿较前好转，提示IR2治疗双打击DLBCL心脏受累患者有效，耐受性良好。
参考文献
[1] Jeudy J, Burke AP, Frazier AA. Cardiac Lymphoma. Radiol Clin North Am. 2016; 54（4）: 689-710
[2] Gowda RM, Khan IA. Clinical perspectives of primary cardiac lymphoma. Angiology. 2003; 54（5）: 599-604.
[3] Riedell PA, Smith SM. Double hit and double expressors in lymphoma: Definition and treatment. Cancer. 2018;124（24）:4622-4632.
[4] Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2012;30（28）:3452-3459.
[5] Petrich AM, Gandhi M, Jovanovic B, et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood. 2014;124（15）:2354-2361.
[6] Ramchandren R et al. 2019 ASH abstract 761.
