死亡风险降低35%，K药联合化疗获批三阴乳腺癌一线疗法

近日，默沙东（MSD）宣布，凭借KEYNOTE-355优异的临床研究结果，PD-1抑制剂Keytruda（K药）联合化疗，治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者已获得美国FDA加速批准。该项治疗方案的获批，标志着Keytruda在乳腺癌治疗领域再下一城，为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗希望。

挑战不可能，“K药”再续传奇

根据2018年国家癌症中心报告，乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。乳腺癌分为四个亚型，分别为luminalA型、luminalB型、HER2型和三阴乳腺癌。

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体（HER-2）均呈阴性的的一种乳腺癌亚型，占比为15%-20%，且病情进展迅速，侵袭性最强，预后极差。

由于“三阴性”的特点，激素治疗药物和HER2靶向疗法均无效。目前，化疗仍然是晚期TNBC主要的系统治疗手段，但疗效欠佳，患者的中位生存时间仍仅为12-25.7个月。因此，三阴性乳腺癌患者迫切需要新的治疗方案打破僵局。

功夫不负有心人，凭借IMpassion130研究的优异数据，阿替利珠单抗被FDA加速批准与白蛋白紫杉醇联合应用于治疗PD-L1阳性的晚期TNBC患者，成为第一款获批乳腺癌的免疫治疗药物（详细内容见链接：总生存期提高7.5个月，免疫联合化疗重塑三阴乳腺癌一线治疗格局）

而文章开头提及的三阴乳腺癌又一款获批免疫药物，就是大名鼎鼎的“K药”。此次批准是基于名为KEYNOTE-355的III期临床试验的结果。

KEYNOTE-355：K药联合化疗将疾病进展和死亡风险降低35%，PFS 9.7个月。

KEYNOTE-355是一项“K药+化疗”对比“安慰剂+化疗”用于初治的局部复发且不可手术或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的随机、双盲、Ⅲ期研究。研究旨在评估K药联合化疗一线治疗mTNBC的有效性和安全性。研究的主要终点是总体人群和PD-L1阳性人群（CPS ≥10 和 CPS ≥1）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要研究终点包括：客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）。

研究共纳入局部复发不能切除或转移的TNBC患者847例，将患者随机（2:1）分配到K药联合化疗组（K药组 n=566）或安慰剂联合化疗组（安慰剂组 n=281）。化疗药物为紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇（白紫）或吉西他滨和卡铂或相同化疗方案（图1）

研究结果：

PD-L1（CPS≥10）: K药组和安慰剂组共纳入323名肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的TNBC患者。K药组与安慰剂组相比35%。K药组的中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，安慰剂组为5.6个月，达到了研究主要终点。

结果表明：K药联合化疗组显著改善患者的无进展生存期，具统计学意义和临床意义。凭借这一数据结果，FDA批准K药联合化疗用于治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的不可切除局部复发性或转移性TNBC。

PD-L1（CPS≥1）：K药组和安慰剂组中位PFS分别为7.6个月和5.6个月。尽管 K药组的PFS有延长，但未达到统计学差异。同样，在意向人群（ITT）中， K药组和安慰剂组中位PFS分别为7.5个月和5.6个月，但无统计学差异。

但通过对CPS ≥10，CPS ≥1或ITT人群的比较，研究发现K药联合化疗的PFS较安慰剂联合化疗组均有延长。也就是说，K药联合化疗对所有亚组患者均有疗效。

通过CPS的不同界值对比发现，K药联合化疗在CPS ≥20的人群中获益最为显著，其次为CPS ≥10的人群和CPS ≥1的患者。由此可以得出结论，即在PD-L1高表达水平患者中，K药联合化疗的疗效提高趋势明显。

在安全性方面，K药组与安慰机组主要的不良反应事件为贫血、嗜中性粒细胞减少症、恶心等，3-5级治疗不良事件发生率分别为68.1%（2例死亡）和66.9%（0例死亡）。这与既往免疫治疗研究的报道类似。

小结

KEYNOTE-355研究证实了K药联合化疗TNBC的疗效和安全性，说明在一线治疗中，以往标准化疗方案加入K药的重要作用。尤其是对PD-L1（CPS≥10）患者来说，疗效更加显著。同时我们也注意到，K药联合化疗获批的适应症中，化疗方案的广泛性，包括紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他滨，卡铂，使研究结果更有代表性，更易在临床上推广，也为医生提供了更多的选择性。

声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

参考文献
[1].FDA Approves Merck’s KEYTRUDA®（pembrolizumab） in Combination With Chemotherapy for Patients With Locally Recurrent Unresectable or Metastatic Triple‑Negative Breast Cancer Whose Tumors.Express.PD-L1.（CPS≥10）. Retrieved.November.13,2020,fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20201113005691/en
[2].https://www.merck.com/news/merck-announces-two-us-regulatory-milestones-for-keytruda-pembrolizumab-in-triple-negative-breast-cancer-tnbc/