ESO-Shanghai2研究入选ASTRO口头报告，赵快乐教授谈食管癌根治性放化疗同期采用不同联合化疗方案的治疗选择

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食管癌非手术治疗的化疗模式探索

赵快乐教授：美国肿瘤放射治疗协助组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）设计的RTOG8501临床研究结果奠定了同期放化疗在局部晚期食管癌非手术治疗的地位，该方案中采用的顺铂联合氟尿嘧啶（5-FU）方案（PF方案）是经典的同期化疗方案，这一模式的确定距今已有30余年。近年来，一些临床研究结果显示紫杉醇在食管癌中有效，但与经典的PF方案相比是否有疗效的差异鲜有研究。因此，2019年，我们在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表了探讨紫杉醇联合5-FU对比PF标准方案的疗效区别的研究（NCT01591135），旨在回答这两个方案的疗效是否有差异这一临床问题。这项研究的结果显示，两种方案的疗效相当，但在毒副反应谱上有区别，所以我们认为可以根据患者的具体情况做出选择。这项研究为指导临床用药提供了循证医学证据，具有重要的临床应用价值。

在此基础上，我们还想进一步探究紫杉醇与不同化疗药物联用是否有疗效和毒性反应的差别，因此产生了ESO-Shanghai2研究的设计初衷。我们发现，不同的国家和地区对食管癌的根治性放化疗有不同的偏好方案。欧洲的CROSS研究结果显示紫杉醇联合卡铂方案（TC方案）有很高的有效率，但是CROSS研究仅探究其在术前放化疗中的应用，与根治性放化疗有所区别，所以ESO-Shanghai2研究进一步探究了TC方案在根治性放化疗中的疗效。美国MDACC的研究显示新辅助放化疗阶段采用紫杉醇联合5-FU方案（TF方案）有较高的有效率，所以我们将TF方案与TC方案进行了对比。在中国，大多数医生倾向于使用含铂类药物的化疗，因此我们也将紫杉醇联合顺铂（TP方案）这一模式纳入了对比。可以说，ESO-Shanghai2研究兼顾了欧洲、美国与中国治疗模式的对比，不仅如此，我们还对比了周方案和月方案的区别，具有丰富的临床应用价值。

ESO-Shanghai2的研究设计及主要结果

赵快乐教授：ESO-Shanghai2研究旨在探究紫杉醇联合顺铂（TP）、卡铂（TC）或5-FU（TF）在食管鳞癌同期放化疗中的疗效及安全性。这项研究进行了两组对比：同步放化疗期间采用TF方案对比TP方案，以及TF方案对比TC方案。入组的患者为经组织学确认的食管鳞癌（临床Ⅱ/Ⅲ或Ⅳa期），患者被随机分配接受3种治疗方案：TP组患者接受2个周期的同期放化疗，随后进行2个周期的TP方案巩固化疗（顺铂25 mg/m2/d，d1~3，紫杉醇 175 mg/m2，d1，q28d）；TF组患者在同期放化疗阶段接受6个周期的TF周方案化疗（5-FU 300 mg/m2，civ 96h，紫杉醇 50 mg/m2，d1，qw），然后进行2个周期的TF方案巩固化疗（5-FU 1800 mg/m2，civ 72h，紫杉醇175 mg/m2，d1，q28d）。TC组患者在同期放化疗阶段接受6个周期的TC周方案化疗（卡铂AUC = 2，d1，紫杉醇50 mg/m2，d1，qw），随后进行2个周期的TC方案巩固化疗（卡铂AUC = 5，d1，紫杉醇175 mg/m2，d1，q28d）。根治性放疗剂量为61.2 Gy/34Fx。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）和不良事件。

在2015年7月至2018年1月之间，共有11个中心的321例食管鳞癌患者入组。中位随访36.3个月。TF组的3年OS为58.2%，TP和TC组为59.5%，三组的3年PFS差异也没有统计学意义。在毒性方面，TP组的3/4级急性毒性包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、恶心呕吐等的发生率明显更高，TF组发生3/4/5级食管炎和肺炎的发生率明显高于其他两组，差异具有统计学意义。

ESO-Shanghai2研究结果对个体化治疗的启示

赵快乐教授：ESO-Shanghai2研究的结果显示，在放疗相同的情况下，不管是周方案还是月方案，紫杉醇联合的3种化疗方案就OS、局部控制率而言并均未见明显差别，所以我们认为3种方案都可以选择。但是在实际应用中，要参考不同方案的副反应谱，并根据患者的实际情况来选择。以中国人常用的TP方案为例，相较于TC方案和TF方案，其毒性反应相对较重，这主要来自于顺铂的骨髓抑制毒性和严重的恶心呕吐副反应，但这也可能与我们研究中TP方案的剂量强度较大有关。另一方面，TP方案也有其优点，由于TP方案是月方案化疗，减少了患者到医院就诊的频率，更关键的是，两次治疗间隔时间较长，使患者有充足的时间恢复，于是治疗的完成率就更高了。而TC方案和TF方案剂量强度比较低，相对更温和，所以其副反应，尤其是4级粒缺的发生风险会明显降低。但TF方案也有其不足的一面：首先患者需要每周到医院进行周方案化疗；其次，TF方案有较高的食管黏膜反应发生率。另外，TF方案中氟尿嘧啶的给药需要采用泵维持，为患者的生活带来了不便，而TC方案则可以避免这方面的问题。所以，根据患者的实际情况和治疗的毒性谱，我们可以选择不同的方案。

同步放化疗与免疫联合的未来方向

赵快乐教授：同期放化疗是食管癌标准的非手术治疗方案，但是目前患者的5年生存率停留在30%~40%，很难进一步提高，现在进行得如火如荼的PD-1/PD-L1免疫治疗可以说为当前的治疗模式带来了曙光。同步放化疗和免疫治疗的联合有3种方式：免疫维持治疗、免疫联合治疗及免疫诱导治疗。CheckMate 577研究探究的就是新辅助放化疗后术后进行免疫维持治疗，明显提高了当前治疗的有效率。如果想进一步提高有效率，可以考虑在同期放化疗阶段联用免疫治疗，但是要考虑毒副反应的发生率及患者的耐受情况。免疫诱导治疗的研究相对较少，但也是未来可以探索的方向。期待有更多的临床研究结果，为当前的治疗模式添砖加瓦，提供更多治疗的思路。