替代物治疗盆底功能障碍性疾病的应用前景

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36（10）:927-930

DOI：10.19538/j.fk2020100105

【引用本文】刘娟，陈硕臻.替代物治疗盆底功能障碍性疾病的应用前景［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020,36（10）:927-930.

作者：刘娟，陈硕臻

基金项目：国家自然科学基金（8167060599）；广东省科技计划项目（20140211）

作者单位：广州医科大学附属第三医院，广州市妇产科研究所，广东广州510150

盆底功能障碍性疾病（pelvic floor dysfunction，PFD）是中老年女性的常见病、多发病，主要包括盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）、尿失禁（urinary incontinence）和性功能障碍，手术是治疗中重度POP和压力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）的重要方式。PFD的发病原因主要是盆底支持组织的损伤、薄弱和缺陷，传统的自体组织阴道修复手术是利用“薄弱”的结构修复“薄弱”，有较高的复发率，而替代材料可为松弛的盆底结构提供强有力的支撑，提高治愈率。临床上治疗PFD的替代材料主要指网片。

使用网片的POP手术方式主要包括经阴道网片植入（transvaginalmesh implantation，TVM）手术和阴道骶骨固定术（sacrocolpopexy，SC）。TVM手术能提高POP治愈率，但由于近年来网片相关并发症（包括疼痛、网片暴露、网片穿孔、感染、尿路梗阻、出血、内脏和神经损伤、死亡等）的报道和诉讼频繁发生，由此产生争议。美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）分别于2008年和2011年发出2次警示，2017年重新定义网片为Ⅲ类医疗器械（最高风险级别），2019年4月下令宣布停止用于修复POP的TVM在美国销售，有些欧洲国家也相继颁布了禁令。自2010年后TVM手术率急剧下降。SC是治疗中盆腔缺陷的重要方式，可较好地恢复阴道轴向和保持阴道长度，目前仍是顶端脱垂的推荐术式（A级建议）。治疗SUI的无张力尿道中段吊带术（mid-urethralslings，MUS）也属于替代物治疗，目前是A级推荐证据的手术治疗，2019年FDA要求禁用的网片并不包含吊带（sling）。由于并发症引起的争议使是否选择网片手术治疗PFD陷入两难的境地。

1 植入网片重建术的优势

自2002年FDA批准网片可用于治疗POP，TVM手术成为治疗POP的重要术式，手术量急剧增加。有Ⅰ级证据表明经阴道前壁网片植入手术可降低解剖学复发率，大大降低术后1～3年因POP复发的再手术率。Maher等的一项研究中纳入97例复发性POP患者，行TVM术后客观复发率为9%，明显低于非网片修补术（45%）。一项多中心前瞻性研究发现，Ⅲ、Ⅳ度POP行“协和”全盆底重建术后与术前相比，POP-Q评分各指示点、阴裂长度、会阴体长度等客观指标以及术后6个月、1年生活及性生活质量均明显改善。至2010年全美有30万女性接受了TVM手术。

SC的治愈率达94.4%～100%，术后2～4年暴露率2%～6.4%，术后复发率和性交痛发生率较传统修补术和TVM手术低，FDA禁用的网片术式不包含SC。

MUS也属于网片的一种，主、客观治愈率达80%～90%，多项研究表明手术获益大于手术并发症的风险，复发和再手术率与经阴道尿道悬吊术（最常用的不使用网片手术）无差异，所以目前仍被支持用于治疗SUI，主要术式包括经阴道无张力尿道中段悬吊术（tension-free vaginaltape，TVT）、经闭孔从外向内穿刺无张力尿道中段悬吊术（outside-intransobturatortape，TOT）和经闭孔从内向外穿刺无张力尿道中段悬吊带术（inside-outtransobturatortape，TVT-O）。

2 植入网片手术潜在问题及改进

目前网片相关并发症的原因尚存争议，可能与材料材质、术者的手术操作、网片在阴道内局部反应、网片上市前的评估问题等相关。

2.1 网片材质网片材质性能是手术疗效的重要影响因素。

2.1.1 人工合成网片人工合成网片是目前应用最广泛的网片，根据材质分为可吸收、不可吸收和混合网片；又根据材质轻重分为轻质网片和重质网片。不可吸收网片根据孔径大小和编织特性分为Ⅰ～Ⅳ型。

网片性能主要受材料、孔径大小和质地等影响。聚丙烯（PPL）是临床上最常用的不可吸收网片，其生物相容性差，随着植入时间延长会出现组织挛缩僵硬，是术后慢性盆腔痛、感染及网片侵蚀等并发症的原因。Ⅰ型网片柔韧性好，使用方便，是理论上较好的不可吸收网片。可吸收网片材质主要为聚羟基乙酸等，多在3个月后自然降解，产生的瘢痕组织力学强度逐渐下降，可能引起术后复发。Mangir等研究发现，所有的复发或二次暴露事件都发生在重质网片中，可能是由于网片越重、越硬，对阴道的盆底力学负面影响越重。

现存的网片问题在不断被改进。PPL网片通过修改编织方法和形状可达到力学性能和有效孔隙率的稳定。应用生物活性涂层（如天然细胞外基质95、钛134）可提高PPL的生物相容性。抗坏血酸和雌二醇等生物活性因子可刺激新生血管，这尤其利于绝经后PFD女性创口愈合和盆底自体修复。富含血小板的血浆（PRP）含有浓缩的生长因子和细胞因子，可调节组织重建，目前主要在创伤患者中进行研究。聚偏氟乙烯（PVDF）目前是血管外科手术中常用的替代缝合材料，力学性能和生物相容性均优于PPL，是潜在的盆底修复网片材质。可吸收材料中如聚乳酸（PLA）是一种长效可吸收的聚合物，力学特性类似于天然筋膜，生物相容性好，较PPL减少了术后1年内局部炎症反应，已广泛应用于骨科等；另一种长效可吸收材料—京尼平交联胶原在大鼠模型中展示了良好的力学性能和生物相容性。

2.1.2 生物源性补片新兴的生物源性补片主要包括自体来源的阴道壁组织，以及包括猪真皮胶原、猪小肠黏膜下层、牛心包膜等异种组织。这类补片生物相容性好，同时可促进组织结构重塑，保持阴道壁柔软和弹性，减小术后侵蚀、感染及瘘形成风险，尤其适用于年轻的性生活活跃的女性，但其支持力较合成网片薄弱，不适合于持续抗拉强度占主导地位的手术，而且降解速度快于新生瘢痕组织，增加了术后复发率。

2.1.3 组织工程学网片近年来，组织工程学的快速发展为研发理想网片提供了新的思路，已在运动医学、膀胱尿道缺损等领域取得初步成功。它是通过培养自体或异体细胞、辅以细胞因子种植到适宜的生物支架上，植入体内为盆底提供支持。生物支架可提供临时支撑作用，降解速度也与新生瘢痕组织速度相匹配，力学性能优于生物网片。种子细胞可促进受损组织再生，炎症反应小，生物相容性优于人工合成网片。有研究发现，将人阴道成纤维细胞移植到聚乳酸-乙醇酸（PLGA）网片上，12周后植入裸鼠体内可形成良好的新筋膜样组织。脂肪来源的间充质干细胞（MSCs）种植到特制的蛋白支架上，可成功构建成组织工程网片。自体肌源性干细胞（MDSC）可应用于治疗括约肌损伤引起的SUI，减少了局部免疫反应，但目前尚缺乏其可用于治疗尿道高活动性引起SUI的证据。

2.2 手术操作由于植入网片手术效果较好，各级别医院和各层次医生均可尝试开展，但TVM手术为Ⅳ级复杂手术，手术操作不标准和经验不足是引起并发症多的一个重要因素，Souders等发现，多达88%的TVM手术操作者没有女性盆底手术重建委员会的认证资质。美国妇科腹腔镜医师协会（AAGL）主席Marie Fidela R.Paraiso教授向FDA泌尿外科器械部主任Ben Fisher发出请愿书，认为FDA与其禁止TVM手术，不如严格评估TVM手术医生的能力。成熟的手术团队术后治愈率高，并发症发生率较低，术后长期网片暴露率为1.1%～6.9%。

此外，TVM手术和SC的网片暴露与术中网片的大小、植入阴道壁的解剖部位和层次、局部出血和感染密切相关：植入网片面积越大、阴道黏膜越薄，术后网片越容易暴露。国内专家认为，术中切割阴道壁及损伤阴道外膜毛细血管会引起术后阴道壁僵硬挛缩、网片暴露和切口愈合不良，避免阴道切口缝合线与网片材质直接接触可以减少网片暴露风险。手术专业化和手术技巧的提高可降低并发症。国内学者通过改良网片的大小和形状，术中水垫分离正确打开阴道膀胱和阴道直肠间隙并平铺网片，可更好地将网片覆盖到阴道上皮上；他们也强调避免将阴道壁分离过薄，减少分离过程中电烧灼以减少对毛细血管的损伤；术后阴道填塞纱布48 h可减少阴道血肿的发生。

MUS的效果同样受医生经验和操作的影响。有研究认为，引起术中周围器官损伤、血肿、脓肿，术后复发和疼痛等并发症的原因是手术技术欠佳（45%）及适应证把握不准确，尚不清楚是否与目前使用的PPL吊带相关。其次，有学者认为应改进“吊带”放置位置（标准的手术需放置在尿道中段）。Kociszewski等提出“1/3原则”，即阴道切口远端与尿道外口的距离应等于超声测量尿道长度（自尿道外口至膀胱颈处）的1/3，“吊带”放置在尿道长度的50%～70%时术后并发症最少，治愈率更高。

2.3 生物力学的发展植入物的设计通常应与植入部位的生物力学相匹配，但目前关于女性盆底的生物力学了解有限，大多是基于动物研究或人体组织活检。由于网片在长期应力作用下会发生不确定的非线性变形；同时，植入网片后周围组织的细胞外基质会发生变化，从而产生应力屏蔽作用，降低周围结构的支持作用，这些在人体上的长期变化尚无具体研究。因此，我们需要进一步研究网片植入机体后的个体化变化。近年来，随着计算机技术的发展，利用MRI可个体化重建盆底解剖结构并数据化力学模型，为研究盆底结构损伤（例如出生创伤）和盆底功能紊乱的生物力学机制奠定了基础。但目前MRI关于盆底软组织的重建尚处于初级研究阶段，后续若能将解剖、机械化数据和生化数据结合为精确的生物力学模型，则可更好地改良植入物性能。

2.4 网片的管制和随访机制可能是由于网片在疝修补术的效果良好，所以最初的医疗器械条例不需要临床试验证实网片的安全性和有效性就已投入治疗PFD，目前看来这种做法有待商榷。随着材料科学和基因工程的快速发展，新的网片上市前应进行严格临床试验评估，建立不良反应登记及随访系统。

3 展望

网片的应用可以更好地恢复盆底解剖结构，为器官提供足够的力学支撑，虽因并发症使网片手术陷入争论，但我们不应该彻底放弃替代物治疗PFD，让患者失去选择和获益的机会。手术并发症出现并非完全“网片”之过，而是包括网片材质、手术操作和经验及生物力学改变等多种因素作用的结果。所以应对手术医生培训提出具体要求和规定，定期进行资格认证和质量控制，确保手术适应证把握明确。同时，还应改良手术操作，结合新型网片研发组织工程和盆底力学的发展使手术更加规范和安全。此外，应对所有使用网片的患者进行登记，并由资深医生终身随访，及时发现并处理并发症，为手术进一步发展积累经验和数据，使更多PFD患者受益（参考文献略）