晚期肺癌正在逐渐走向慢性病
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，2015年新确诊的肺癌病例数达78.7万，平均每5个癌症患者中就有一个是肺癌患者。死亡率方面，2015年全国肺癌死亡人数为63.05万人，相当于每分钟有1.18人死于肺癌【1】。
由于肺癌早期症状不典型， 超过1/3的患者发现时就是晚期。在传统的化疗时代，晚期肺癌患者中位生存只有8-10个月。而随着全球对肺癌研究的不断深入，晚期肺癌治疗手段日益丰富，特别是近年来，出现了很多新型抗肿瘤靶向药物和免疫检查点抑制剂的免疫疗法，使得晚期肺癌变成慢性病也逐渐成为现实。
今天是“国际肺癌日”，我们来介绍一下晚期非小细胞肺癌的治疗进展，希望能够给予肺癌患者带来更多的帮助。
（一）驱动基因阳性患者：新型靶向药物给这类患者带来长期生存
1.EGFR敏感突变患者生存期延长
在所有肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%，其中有超过一半的患者存在EGFR、ALK和ROS1等驱动基因突变，EGFR是其中最常见的突变基因。据统计，在中国约一半的肺腺癌患者会发生EGFR突变【2】。
近年来，针对驱动基因的靶向药物给NSCLC的治疗带来了革命性的变化。今年在《新英格兰医学杂志 》上发表的FLAURA研究结果显示，使用三代靶向药物奥希替尼一线治疗EGFR驱动基因突变的晚期NSCLC患者，中位生存时间延长至38.6月。该研究为一项大型的III期随机对照双盲临床试验，共纳入了556例患者，1:1随机分组至接受奥希替尼组和接受一代靶向药物治疗组【3】。
2.ALK融合基因阳性肺癌患者走向慢病化
大约5%的非小细胞肺癌患者可以检测到ALK融合基因。ALK融合基因阳性肺癌常常发生在不吸烟的年轻患者，这类患者往往容易发生脑转移，从而增加治疗的难度。自从2007年发现EML4-ALK融合基因阳性肺癌亚型以来，13年间ALK阳性NSCLC的治疗模式发生了翻天覆地的变化，各种ALK抑制剂不断涌现，ALK抑制剂阿来替尼靶向治疗在这类患者中的有效率（客观缓解率）达到了82.9%，ALK抑制剂使这类患者的生存时间亦显著延长。正因为ALK抑制剂的高效，使得ALK融合基因号称NSCLC的“黄金突变”【4】【5】【6】。
2017年3月发表于《Oncotarget》杂志的法国真实世界研究结果显示，转移性ALK融合基因阳性肺癌患者一线克唑替尼治疗，进展后序贯新一代ALK抑制剂，中位生存可以达到89.6个月之长，意味着有一半以上患者活过了7年以上【7】。
这一研究结果提示，晚期ALK阳性肺癌患者的生存时间得到了显著延长。使得肺癌慢病化的希望得以实现。现在随着二代、三代ALK抑制剂的应用，以及后续靶向药物的研发， ALK突变的晚期肺癌患者或许可以像高血压、糖尿病患者一样，每天吃一颗药，就可以控制癌症，实现长期带瘤生存。
3. 更多的靶点和靶向药物得以发现和研发
除了常见驱动基因EGFR和ALK以外，其他驱动基因不断得以发现，如：ROS1、BRAF、HER-2、MET、RET、KRAS、NTRK等。相应的靶向药物也如雨后春笋般不断涌现出来。使得更多的患者可以实现长期生存，使肺癌真正成为一种慢性病。
（二）驱动基因阴性患者：免疫治疗助力这类患者实现长期生存
对于驱动基因阳性的NSCLC患者，可针对驱动基因精准实施靶向治疗；对于没有驱动基因突变的患者，是不是没有好的选择了呢？其实不是，现在随着免疫治疗研究的深入，也让这部分没有驱动基因突变的患者看到了长期生存的希望。
2018年，世界顶级肿瘤杂志JCO在线发表了历史上首份PD-1抗体治疗晚期肺癌患者的长期生存数据。CA209-003是一个早期，1期剂量爬坡临床试验，主要评估纳武利尤单抗免疫治疗306名不同实体瘤患者的效果。其中129例为经过治疗的晚期NSCLC患者，使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗，有效率（ORR）为17%，中位持续起效时间17个月，5年生存率达16%。经过58.25个月的中位随访时间，最长一位患者自从使用PD-1抑制剂后计算，生存时间已经超过7年（88.6个月）【8】。
随后公布的CheckMate 017和057数据显示，在二线及以上治疗的晚期NSCLC患者中，纳武利尤单抗免疫治疗的5年生存率达到13.4%，是标准多西他赛化疗组的5倍（2.6%）。
随着免疫治疗的更早期使用，与化疗、抗血管生成靶向药物及放疗等的联合使用，可以使得肺癌患者的生存得到更显著的延长。
（三）多学科综合治疗模式进一步延长晚期NSCLC患者的生存
多个小型的临床研究发现，在全身系统治疗的基础上，联合局部治疗，尤其是对寡转移、寡病灶进展的晚期NSCLC患者，可以明显延长无疾病进展生存，甚至是总生存。近期，在世界著名医学期刊《柳叶刀-呼吸医学》上发表的一项研究显示，与单用帕博利珠免疫治疗相比，在免疫治疗的基础上联合放疗，可以明显延长转移性NSCLC患者中位生存（8.7月 VS19.2月），降低患者33%的死亡风险（0·67,0·54–0·84; p=0·0004）。因此，全身系统药物治疗联合局部放疗、手术等综合治疗模式，也得到了各大临床指南的推荐【9】【10】。
晚期NSCLC已经从化疗时代进入靶向和免疫治疗时代，随着新的靶点的发现和靶向药物的研发，免疫疗法的不断开发，晚期NSCLC患者实现慢病化已经不是梦。
晚期NSCLC在临床治疗中取得了长足进步，治疗的药物和手段日益增多。但如何量身定制个体化的治疗方案，从而实现长期生存，需要肿瘤内科医师、肿瘤外科医师、放疗科医师、影像科医师、病理科医师多学科共同参与。目前，嘉会国际肿瘤中心已推出“肿瘤多学科诊疗平台”，通过肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、病理科、影像科等科室医师的多学科讨论，为患者制定合适的治疗方案，从而让肺癌患者实现“待机模式”下长期生存。
参考文献：
【1】ShugengGao, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2020,15（10）, 1567–76.
【2】GLOBOCAN 2012 v1.0: cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase no. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013（http://globocan.iarc.fr）.
【3】Ramalingam SS, et al. N Engl J Med, 2020, 382（1）, 41-50.
【4】Solomon BJ, et al. N Engl J Med, 2014,371（23）, 2167-2177.
【5】Peters S, et al. N Engl J Med, 2017,377（9）, 829-838.
【6】Soda M, et al. Nature.2007;448（7153）:561-6.
【7】Duruisseaux M, et al. Oncotarget.2017;8（13）:21903-17.
【8】Gettinger S, et al. J Clin Oncol, 2018,36（17）, 1675-1684.
【9】 West H. Clin Chest Med.2020;41（2）:249-258.
【10】Theelen WSME, et al. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600（20）：30391-X.
