泽布替尼单药治疗多种B细胞淋巴瘤 疗效显著 安全性良好
泽布替尼是由我国自主研发的新一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在临床试验和真实世界中单药用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴瘤细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）等多种B细胞淋巴瘤中均显示出良好疗效，且安全性良好，由于脱靶效应引起的不良反应发生率明显降低。2020年12月5日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）将首次以线上形式召开。【肿瘤资讯】在追踪报道本次ASH热点研究的同时，特别关注了泽布替尼在B细胞淋巴瘤患者中的重磅研究进展。本文对部分最新研究成果进行了梳理，并邀请许彭鹏教授进行点评，详情如下。
研究1：泽布替尼用于伊布替尼/阿卡替尼不能耐受B细胞淋巴瘤患者耐受性良好，可提高缓解深度
专题：623，套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病等惰性B细胞淋巴瘤临床研究
时间：2020年12月7日，周一，7：00AM-3：30PM
摘要号：2947（壁报）
研究内容简介：一项评价不能耐受伊布替尼/阿卡替尼B细胞淋巴瘤患者使用泽布替尼160mg bid或320mg qd有效性与安全性的单臂、多中心 2期研究BGB-3111-215（NCT04116437）正在进行，截至2020年6月1日，共入组17例不能耐受伊布替尼的淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，中位年龄70，中位泽布替尼暴露事件3.02个月。既往发生的31个BTK抑制剂相关不能耐受的不良事件（AEs），30个（96.8%）未再发生，1例既往房颤AE由3级降至2级，持续事件由14天缩至3天。2例（11.8%）患者发生≥3级AEs，1例中性粒细胞减少，1例晕厥。无导致剂量调整或中断治疗AE发生。10例可评估疗效患者中，所有患者均获得疾病稳定以上缓解，60%患者服用泽布替尼后缓解深度加深。
专家评述：
CLL/SLL目前尚不可治愈，对于新诊断CLL/SLL患者需评估有无治疗指征，有治疗指征患者需根据年龄、合并症、体能状态、分子生物学等综合考虑选择合适的治疗方案。对于体能状态不佳或伴高危分子生物学标志的患者，国内外指南一线推荐使用BTK抑制剂，且需长期服用直至疾病进展或不能耐受。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，选择性更高，不良反应相对更少。BGB-3111-215研究显示对于伊布替尼/阿卡替尼不能耐受的CLL/SLL患者，更换泽布替尼安全性良好，不良反应发生率大大降低，且不良反应级别也下降，不良事件的持续时间缩短，耐受性良好；同时，疗效进一步提升。总之，基于目前数据，泽布替尼可能会成为那些不能耐受伊布替尼治疗的患者的治疗选择。
研究2：泽布替尼单药用于伴17p-CLL/SLL患者一线治疗，ORR高达94.5%
专题：624，慢性淋巴细胞白血病：治疗，除外移植
时间：2020年12月5日，周六，7：00AM-3：30PM
摘要号：1306（壁报）
研究内容简介：全球多中心、开发标签3期研究SEQUOIA（NCT03336333）研究C组入组未治疗伴17p-CLL/SLL符合治疗指征年龄≥65岁或不适合FCR方案化疗患者。截至2020年4月15日，共入组109例患者，中位随访18.2个月，最佳ORR高达94.5%，中位无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）和总生存期（OS）均未达到。3种或5种以上不同染色体异常（复杂染色体核型）比例分别为37.2%和26.7%，复杂染色体核型异常患者ORR与PFS与不伴复杂染色体核型异常患者相当。18个月预估PFS率和OS率分别为88.6%和95.1%。泽布替尼耐受性良好，仅4例（3.7%）患者由于不良反应停药。
专家评述：
CLL/SLL多老年起病，多数患者由于合并症多，不能耐受高强度化疗，且传统免疫化疗不能克服17p-等高危细胞遗传学异常，指南推荐优选BTK抑制剂一线治疗。SEQUOIA研究C组研究显示单药泽布替尼治疗初治伴17p-高危CLL/SLL患者，ORR高达94.5%，且可克服复杂染色体核型这一不良预后。同时，由于不良反应导致的停药发生率低，长期服用耐受性良好。
研究3：3项荟萃研究--前线泽布替尼单药治疗CLL/SLL可提高缓解率和缓解持续时间
专题：624，慢性淋巴细胞白血病：治疗，除外移植
时间：2020年12月6日，周日，7：00AM-3：30PM
摘要号：2229（壁报）
研究内容简介：两项1期研究（中国，NCT02343120、NCT03189524）和一项2期研究（NCT03206918），中位随访时间分别为29.2个月、21.1个月和15.1个月的3项研究共计入组19例初治、93例既往一线治疗和99例既往≥2线治疗CLL/SLL患者。加权平衡后，19例初治患者和31例复发/难治性（R/R）患者分别中位随访31.3个月和20.9个月，初治组患者总反应率（ORR，100% vs 92.1%，P＜0.001）和完全反应率（CRR，21.05% vs 6.7%，P=0.09）均高于R/R组。初治组的PFS优于R/R组（P=0.13，HR 0.33，95%CI：0.10-1.09），两组24个月的PFS率分别为100%和79.1%。
既往1线治疗和≥2线治疗患者分别为77例和85例，中位随访时间分别为17.1个月和15.8个月。既往1线治疗组患者ORR明显高于≥2线治疗组患者（97.0% vs 88.3%，P=0.05），PFS明显长于≥2线治疗组患者（P＜0.001，HR0.15，95%CI：0.05～0.45），两组24个月的PFS率分别为94.6%和75.3%。
专家评述：
CLL/SLL目前尚不可治愈，治疗目标在于延长PFS、提高生活质量。三项研究荟萃分析显示尽早使用（一线和二线）泽布替尼可提高缓解率，延长PFS。该研究为后续临床决策的制定再添循证医学证据。
研究4：泽布替尼单药用于接受过CD20单抗治疗的R/R MZL患者，ORR高达60%
专题：623，套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病等惰性B细胞淋巴瘤临床研究
时间：2020年12月6日，周日，10:15 AM
摘要号：339（口头报告）
研究内容简介：MAGNOLIA（BGB-3111-214）2期多中心、单臂研究共入组70例既往接受过一种或多种含CD20单抗治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL），接受泽布替尼160mg bid治疗直至疾病进展。患者中位年龄70，28%患者≥75，38%诊断结外粘膜相关边缘区淋巴瘤，38%诊断淋巴结边缘区淋巴瘤，18%诊断脾边缘区淋巴瘤，6%亚型未知。既往中位治疗线数二线。中位随访6.8个月，67例可进行疗效评估，研究者评估的总反应率（ORR）为60%，完全缓解（CR）率15%，部分缓解（PR）率45%，疾病稳定（SD）率27%。结外粘膜相关边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和亚型未知患者的ORR分别为58%、64%、58%和50%，CR率分别为23%、12%、0%和50%。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均未达到。
专家评述：
MZL目前尚不可治愈，复发/难治性患者治疗手段有限，特别是CD20单抗治疗后复发/难治患者，可选方案包括：苯达莫司汀联合二代CD20单抗、来那度胺联合CD20单抗、BTK抑制剂伊布替尼、PI3K抑制剂等。在即将到来的2020ASH会议上，2期多中心研究BGB-3111-214研究显示，泽布替尼单药治疗MZL，ORR可高达60%，部分患者可达CR，为R/R MZL患者提供了更多选择。同时，安全性良好，最常见的治疗相关不良反应为中性粒细胞减少和血小板减少，房颤发生率仅1.5%。无严重出血、严重机会性感染及肿瘤溶解综合征报道。
研究5：泽布替尼单药治疗R/R WM，安全高效，MMR高达69.8%
专题：623，套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病等惰性B细胞淋巴瘤临床研究
时间：2020年12月7日，周一，7：00AM-3：30PM
摘要号：2940（壁报）
研究内容简介：BGB-3111-210 单臂、多中心、2期研究共入组44例复发/难治性华氏巨球蛋白血症（R/R WM）患者，接受泽布替尼160mg bid单药治疗。中位随访18.58个月，43例可评估患者中，研究者评估的主要反应率（MMR，≥PR）高达69.8%，≥非常好的部分缓解（VGPR）高达32.6%。患者耐受性良好，无房颤和肿瘤溶解综合征发生。
专家评述：
WM是一种惰性B细胞肿瘤，以淋巴浆细胞骨髓浸润、单克隆IgM血症为特征。既往INNOVATE研究显示，BTK抑制剂伊布替尼联合利妥昔单抗与单药利妥昔单抗相比可显著改善WM患者的疗效。但房颤、出血等不良反应发生率较高。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，具有更好的BTK选择性，脱靶效应低，不良反应发生率大大降低。首个BTK抑制剂间的“头对头”研究（ASPEN研究）显示泽布替尼组的VGPR率较高。BGB-3111-210研究显示，泽布替尼单药用于R/R WM治疗，MMR高达69.8%，且安全性良好，与ASPEN研究结果基本一致，且泽布替尼对MYD88野生型患者亦有效，是R/R WM患者的又一选择。
