马骏教授：鼻咽癌治疗的中国经验
2020年11月12-11月15日，2020中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州隆重召开。会议期间，中山大学肿瘤防治中心马骏教授在主旨报告专场为大家分享了《鼻咽癌治疗的中国经验》。
中国鼻咽癌发病率高，病例占全球的47%，华南地区发病率是全球的20倍。自建院以来，中山大学肿瘤医院治疗鼻咽癌病例数居各瘤种之首，2019年新诊断病例数达到5583例。青壮年发病多是鼻咽癌特征之一，为社会和家庭带来了沉重负担。
治疗：首选放射治疗
原因在于：第一，肿瘤生长部位毗邻颅底、颅内，易向颅脑、颈部及远处器官转移；第二，病理以“非角化性癌”为主，对射线敏感，不适合手术。
存在问题：中晚期患者占比高（占3/4），单纯放疗效果差（5年生存率仅60%）
为提高疗效，放疗中需加入化疗。放疗联合化疗的3种模式包括放疗前用化疗（诱导化疗）、放疗的同时使用化疗（同期化疗）、放疗后用化疗（辅助化疗）。
1998年，美国NCCN指南中，对于III-IVb期鼻咽癌，推荐采用“同期放化疗+辅助化疗”。当时，大剂量顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）是唯一选择，且已在全球范围内广泛应用。
存在的问题：疗效数据不能重复（缺少证据）
同期放化疗后会发生严重黏膜炎症、体重下降，约12%患者会发生3~4级黏膜炎，患者体重下降范围为4.33~8.2kg。因此，进一步进行辅助化疗的依从性就很差。既往研究显示，约40%无法完成辅助化疗。
基于此，马骏教授团队开展了第一项前瞻性多中心随机对照临床研究，旨在评估同期放化疗+辅助化疗（顺铂+5-FU）对比同期放化疗的有效性和安全性。研究纳入全国共7家医院的508例III-IVB期患者（排除T3-4N0），入组患者随机分配接受同期放化疗（对照组）或同期放化疗+3疗程辅助化疗（顺铂+氟尿嘧啶）（试验组）。结果发现，放疗后化疗不能提高生存率，反而增加黏膜炎、骨髓抑制等毒副作用，相关3级以上不良事件高达42%；两治疗组5年生存率无显著性差别，该研究结果于2012年发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志。
学术贡献：改写美国NCCN指南沿用15年的治疗模式
2013年，NCCN指南将推荐这类患者使用的“同期放化疗+辅助化疗”改为“单纯同期放化疗”，避免了患者的过度治疗，且医疗资源得到合理利用。
存在的问题：如何提高疗效——继续探索治疗时机及合适药物
马骏教授团队将顺铂+5-FU+多西他赛（TPF三药方案）应用于放疗前并继续探索其疗效。
中山大学肿瘤防治中心郭灵教授团队开展了一项研究，最终确认了最适合中国患者的TPF方案化疗剂量，与西方普遍采用的剂量相比，每种药物需减量20%。对于亚裔人群，TPF诱导方案最佳剂量为多西他赛（60 mg/m2，d1）、顺铂（60 mg/m2，d1）、5-FU（600mg/ m2 d1~5）。
随后，马骏教授团队开展第二项前瞻性多中心随机对照临床研究，旨在评估TPF诱导化疗+同期放化疗对比同期放化疗的有效性和安全性，研究纳入全国10家医院的480例III-IVB鼻咽癌患者（排除T3-4N0），入组患者随机分配接受同期放化疗（对照组）或3疗程TPF诱导化疗方案+同期放化疗（试验组）。结果显示，TPF三药方案诱导化疗可显著提高生存率，试验组和对照组的5年生存率分别为86%和78%（P=0.039）。该研究结果于2016年发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志。
学术贡献：放疗前化疗成为全世界首选的治疗模式，回答了化疗“合适时机”问题。
诱导化疗+同期放化疗再次被美国NCCN指南采纳，并于2018年将推荐等级升为2A级。
存在问题：TPF三药诱导化疗方案
在临床实践中，研究者发现：TPF三药诱导化疗方案可使45%的患者发生粒细胞减少、腹泻等3~4级毒副作用，该治疗方案可能不适合推广至基层医院。为寻找更高效低毒的方案，研究者发现了更合适的药物：吉西他滨+顺铂（GP），吉西他滨是一种嘧啶类抗肿瘤药物，同时具有免疫微环境的调节作用。
基于此，马骏教授团队又开展了第三项前瞻性多中心随机对照临床研究，旨在评估GP诱导化疗+同期放化疗对比同期放化疗的有效性和安全性。研究纳入中国12家医院的480例III-IVB期患者（排除T3-4N0），入组患者随机分配接受同期放化疗（对照组）或3疗程GP诱导化疗方案（吉西他滨1g/m2、顺铂60mg/m2）+同期放化疗（试验组）。结果显示，GP两药诱导化疗方案可显著提高生存率，试验组和对照组的3年无瘤生存率分别为85.3%和76.5%（HR=0.51，p=0.001）。安全性方面，诱导期间毒性较TPF方案更小，尤其对于白细胞减少和腹泻等不良事件。
学术贡献：NEJM杂志首篇第一和通讯作者均来自中国大陆的肿瘤学临床研究
研究结果入选2019年口头报告，并获得ASCO授予中国唯一“The Best of ASCO”殊荣，研究结果同时发表于《NEJM》杂志。
同时，《NEJM》杂志发布权威专家述评。美国哈佛大学Robert Haddad教授发表述评指出，GP诱导化疗方案会成为一个更加被接受的标准治疗方案。美国斯坦福大学Dimitrios Colevas教授发表述评指出，GP诱导化疗方案治疗局部晚期鼻咽癌的III期随机对照研究，是鼻咽癌治疗领域的里程碑。
学术贡献：成为全世界首选的治疗方案，回答了化疗“合适药物”的问题
2020年V1版NCCN指南将GP诱导化疗方案纳入鼻咽癌系统治疗的1类推荐。且GP诱导化疗方案也被国际同行所接受。
经过20年的努力，马骏教授团队完成了三项临床研究，成为指南证据提供者，4次改变美国NCCN临床指南的鼻咽癌诊疗途径。
国际鼻咽癌Meta协作组开展的Meta分析持续纳入我们的研究，并认为“广州方案”解决了合适患者（III-IVb期[除外T3-420]）、合适时间（放疗前化疗+同期化疗）、合适药物（吉西他滨+顺铂）三大问题。
学术影响:受邀为《柳叶刀》杂志撰写鼻咽癌系统综述
该综述于2019年发表于《柳叶刀》杂志，是自创刊200年以来，首次由中国内地学者完成以特定疾病为题的系统综述。
同时，成为了指南制定者，这意味着中国患者首先受益的同时，惠及了全球患者。马骏教授作为联合主席领导制定了首部《中国-美国临床肿瘤学会鼻咽癌诊治指南》。
希望鼻咽癌成为历史
鼻咽癌的5年生存率自1997年的约60%已提高到目前的80%多，希望随着靶向治疗和免疫治疗的发展，2025年可以将鼻咽癌的5年生存率提高到90%。鼻咽癌终将成为“慢性病”，最终希望鼻咽癌成为历史。
