新一代CD38单抗Isatuximab首次亮相 成为MM治疗新选择
2020年11月7日，第三届进博会在上海拉开序幕。此次进博会，各类创新药聚集，成为中国医药创新的缩影。进博会期间，全新一代CD38单抗Isatuximab首次亮相。哈尔滨血液肿瘤研究所的马军教授，就我国多发性骨髓瘤（MM）的发病情况、治疗现状及Isatuximab的研究进展和展望进行了深入浅出的讲解，并对新药研发为MM治疗发展做出的贡献给予充分肯定。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。
我国骨髓瘤的发病情况及治疗现状
多发性骨髓瘤（MM）在血液肿瘤的发病中排名第三，为2/10万左右，每年约有1.8~2万新发患者。随着中国进入老龄化社会，我国60岁以上的人口去年已占17%，2030年将达到25%，届时MM将成为常见的疾病。欧美国家中，MM的发病率在血液肿瘤的为第二位，约为15/10万左右，因此骨髓瘤的诊疗在世界范围内仍存在很多未被满足的临床需求，未来骨髓瘤的研究将大有可为。
早期骨髓瘤的治疗选择有限，基本以化疗为主，以地塞米松联合马法兰进行治疗，患者的生存期为三年左右。目前骨髓瘤的治疗发展迅速，2018年患者的平均生存期为6年，2019年可达8.6年。我国目前药品的种类与欧美国家差距逐渐缩短，目前除了5线的核蛋白输出抑制剂和双靶点单抗在中国暂未上市外，其余药品基本均可在我国应用。接下来2021年CD38的上市、很多后线药品的上市、以及CAR-T细胞疗法的广泛应用，MM的治疗可能会与慢性病的管理相同。另外，我国MM的诊断方面也与国外水平相当，但由于我国贫富差距较大，部分县市地区的诊疗水平还有待提高。我国北上广等发达地区与美国类似，患者8年的生存率约大于50%，5年的生存率高达60%以上，但全国总体数据略差，5年生存率仅为32.6%左右。我国2030年MM治疗的目标为，总体的5年生存可以提高15%，达到52%左右，任重而道远。MM短期内暂时无法达到治愈，但如果可以作为慢性病进行管理，也是我们希望达到的目标。
我国骨髓瘤的治疗策略
早期的MM，发展至活动性MM往往平均需要约8年时间。该疾病多见于老年患者，在大于60岁以上的老年人中，约十万分之10以上可能存在MGUS的早期的浆细胞疾病表现。发展至活动期骨髓瘤，虽然暂无症状，但是已经出现无力感、低热、骨痛等症状。无症状期往往也会持续1~18个月左右，随之进展为症状期，需要开始治疗。早期骨髓瘤的治疗主要以化疗为主，考虑到化疗的副作用，MGUS的患者基本不进行早期干预。随着MM治疗的进展，目前已经可以利用非化疗药物对MGUS进行早期治疗及干预，将治疗关口提前，可能会极大地延缓MGUS疾病的进展。因此对于MGUS的患者进行早期干预，选用例如单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、抗血管生成抑制剂类的非化疗药物，对人体的副作用很小。
MM发展至不能治愈的阶段，并且出现反复复发，需要进行二线甚至是后线治疗。现在已经出现五线治疗的方案，可以看到骨髓瘤近5年发展迅速，我们称之为骨髓瘤年。虽然骨髓瘤的治疗已经发展至1~5线的疗法，但其仍然是不可治愈的疾病，如果仅达到部分缓解或出现疾病进展，患者生存期可能只有3年，所以需要进一步探索治疗方案使患者达到更深的缓解，延长患者生存。总结在MM的治疗中需要注意：1.减少过度治疗；2.把握治疗的途径和方法、掌握治疗时机；3.患者疾病复发后，如何达到再次缓解，维持无进展长期生存是MM治疗的目标。就整体治疗而言，虽然任何的治疗方案均不能改变MM复发的结局，但是患者平均生存期从18个月可以提高至10年，是MM治疗史中重要的飞跃。
Isatuximab的作用机制
CD38为骨髓瘤细胞表面特异的靶标，在骨髓瘤细胞中表达很高。CD38单抗Isatuximab作用于肿瘤细胞CD38表面受体并与之结合，可以通过直接诱导凋亡、ADCC免疫途径、细胞毒作用对肿瘤细胞进行杀伤。由于骨髓瘤是干细胞疾病，目前各类治疗药物均不能杀伤骨髓瘤起病的早期干细胞，因此难以治愈，目前主要采用造血干细胞移植来进行治疗。
Isatuximab单克隆抗体不是化疗药，它副作用小杀伤力强，并且可以使患者得到深度的缓解，并达到长期生存。并且Isatuximab与同类CD38单抗相比具有独特的优势，它对于CD38胞外酶的抑制能力非常强。骨髓瘤是一种微环境疾病，细胞的凋亡十分重要，Isatuximab是CD38单抗中唯一具有调节凋亡途径的药物；另外它还具有常规触发CDC、ADCC、ADCP的抗肿瘤途径。
CD38单抗Isatuximab开展了多项与蛋白酶体抑制剂及第2/3代抗血管生成药物联合使用的临床研究。ICARIA-MM研究，为Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松（PD）治疗复发难治性MM患者的全球、Ⅲ期临床研究。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR和OS。从纳入患者的基线特征看，耐药的患者居多，包括存在抗血管生成药物耐药、蛋白酶体抑制剂耐药及多重耐药的难治患者。研究结果显示，该联合方案疗效显著，可以降低40%的疾病进展，且延长5个月的中位PFS，在复发难治MM患者中可以继续延长近半年的PFS，为桥接其它的临床治疗争取了时间。基于上述研究，美国FDA已于今年3月批准其进入临床应用，并有望在中国上市。
另外，Isatuximab联合PD的方案显著提高了患者的治疗应答，约1/3的患者获得了VGPR及更深程度的缓解。对于复发患者而言，达到分子水平的CR、MRD阴性很难，因此能达到VGPR实属不易。该研究结果显示，CR率约5%，VGPR相对较高，可达27.3%，与PD方案的对照组相比，提高了约8.5%的疗效。对照组方案疗效已经很好，再联合Isatuximab可以使疗效进一步提高近10%，达到了非常好的效果。并且该方案首次达到缓解的中位时长为1.2个月，起效较快，可以增加患者的信心，提高患者依从性。
该治疗方案与现有方案来比，显著提高疾病缓解率及复发/难治患者的生存率，降低疾病进展率，其中位PFS延长至11.5个月，相对其他方案更优。
该研究方案疗效很好，接下来应该关注其副作用如何。单克隆抗体在首次输注时均会出现输液反应，患者可能出现寒颤或休克。该研究方案的输液反应要比其它的研究结果报道更低，其3~4级输液反应的发生率仅为2.6%，低于标注的5%， 符合单克隆抗体输注的安全性要求。第2~3次输注即很少出现输液反应，后续治疗耐受性更好。该研究方案在治疗上不用做预处理，包括Dara在内的其他的单抗治疗都是需要的。
IKEMA研究是Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd）治疗复发/难治性MM的多中心、随机、Ⅲ期临床研究。其纳入患者年龄较大，Isa-Kd与Kd组的中位年龄分别为65岁和63，并且蛋白酶体抑制剂及抗血管生成药物耐药患者居多。该联合方案疗效显著，虽然未达到中位PFS，但与对照组相比出现了显著的提高，可以降低47%的疾病进展风险。
目前微小残留病（MRD）是评价疾病缓解的重要标准，国家药监局已经制定了急性淋巴白血病和慢性髓系白血病MRD的评价标准，未来也会推出骨髓瘤MRD的评价标准。该研究结果显示，Isa-Kd的联合方案可以使MRD转阴率达到30%，ORR高达86.6%。MRD的分子生物学缓解可能与长期生存相关，该研究中MRD和最佳的ORR均表现出很好的结果，有希望转化为长期生存。
安全性方面，该药物的安全性良好，不需要进行预处理，完全符合单克隆抗体的安全性标准。未来副作用越少的药物，安全性可能越好，但副作用仍难以避免。广大医务人员，应做好相关培训工作，指导临床应用，对于药物的副作用有充分认识，合理选择，并加强患者管理。考虑到患者的安全问题，选择副作用较小、安全性良好的药物更加重要。
Isatuximab治疗方案的总结及展望
总之，包含Isatuximab的联合治疗方案，有效性值得肯定，并且安全性良好。指南提出，对于高危的SMM患者，约30%无法进行造血干细胞移植，可以推荐作为一线方案进行治疗。它与泊马度胺或其它的药物联合进行一线治疗，可能使更多的患者获益。
Isatuximab目前已经在国内完成了IMROZ一线研究的入组，主要研究终点为PFS，次要研究终点为VGPR、CR率以及MRD阴性率。该研究对于无法进行移植、高龄的患者是否可以进行CD38一线治疗进行了探索。
MM的治疗已经进入了单克隆抗体联合抗血管生成抑制、蛋白酶体抑制剂等药物的新时代。MM已经成为可以长期生存，控制和管理的慢性疾病。非常感谢CD38新药的研发，Isatuximab未来有望在中国上市，可以联合卡非佐米、来那度胺或泊马度胺治疗初治或复发/难治性MM患者，为中国的骨髓瘤患者带来新的选择和希望。
