EORTC 22922/10925研究15年数据揭晓：IM-MS放疗显著降低患者复发和死亡风险，但无法延长OS

放疗能显著降低乳腺癌术后疾病复发率，然而术后辅助区域淋巴结放疗的指征，尤其是内乳淋巴结照射的价值一直备受关注却又充满争议。研究发现内乳照射可以显著减少复发和死亡风险并延长总生存期，但也有研究指出区域淋巴结照射并不能带来总的生存获益，且让患者面临放射性肺炎及心脏毒性等风险。EORTC22922/10925研究于2013年发布的10年随访数据表明内乳照射能降低复发和死亡率，但总体生存无明显获益。近日，该研究于《柳叶刀.肿瘤》（Lancet Oncology）再次揭晓其15年随访数据，这一次是否能带给我们不一样的结论，让我们一探究竟。

研究背景

放疗是乳腺癌术后极其重要的辅助治疗手段，最优化的照射区域一直是放疗相关研究探索的核心问题。乳腺癌可发生区域淋巴结转移，首先受累的主要是腋窝及内乳淋巴结，随后是锁骨上内侧淋巴结。临床实践中腋窝淋巴结阴性的患者其内乳淋巴结转移比例为4%-9%，阳性患者这一比例为16%-65%，腋窝淋巴结广泛转移者以及肿瘤位于内侧或中央象限的患者内乳淋巴结受累比例更高。因此对于乳腺癌腋窝淋巴结阳性或者肿瘤位于内侧或中央象限的患者，术后选择性地对内乳和锁骨上内侧（IM-MS）淋巴结进行放疗得到了广泛的应用。然而一些回顾性研究发现IM-MS淋巴结放疗尽管可以改善疾病局部控制率，但导致了增加其他非乳腺癌的死亡风险，患者整体生存无法从中获益。但也有研究表明对于高复发风险的患者，IM-MS淋巴结放疗可以杀死此区域内的亚临床病灶以减少复发转移，并能提高患者的总生存率（OS）。

为了进一步明确这一争议多年的问题，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开展了一项名为EORTC22922/10925的大规模国际多中心前瞻性试验，旨在评估I-III期乳腺癌患者术后接受IM-MS淋巴结照射是否能改善OS。该研究共设定了10/15/20年三个随访阶段。2013年公布的随访10年的数据表明术后接受IM-MS 淋巴结放疗使OS提高1.6%、无病生存期（DFS）提高3.0%、肿瘤转移生存率（MFS）提高3.0%。此外，毒性作用未见明显增加，且乳腺癌死亡数量减少（259 VS. 310）^[1]。近日揭晓的15年随访数据表明IM-MS淋巴结照射能有效降低复发率和个体死亡风险，但最终却没能带来总生存率的有效改善。

研究方法

“EORTC22922/10925”试验（临床研究注册号:NCT00002851）是一项多中心、随机对照III期临床研究。研究纳入了来自13个国家46个医疗中心共计4004例患者，入组的均为腋窝淋巴结浸润和/或位于内侧的I-III期原发性乳腺癌患者，按照1:1比例随机分配至IM-MS照射组或非照射组。评价指标主要为OS，OS差异设定值为4%。次要终点为无疾病生存期（DFS）、MFS（无转移生存时间），死亡率，复发率和死亡原因等。

结果

在所有患者中，55.6%具有腋窝淋巴结转移。I期、II期和III期患者比例分别为33.8%、52.0%和14.2%。此次中位随访15.7年，IM-MS照射组有554例患者死亡，对照组为569例。

主要终点未能到达设定值，IM-MS照射组未能改善患者OS获益

IM-MS照射组和对照组的15年OS率分别为73.2%和70.9%（HR，0.95；P=0.36），未能达到4%的研究设定值（图1）。

IM-MS照射组能有效改善患者复发风险和个体死亡率

两组的乳腺癌复发率分别为24.5%和27.1%（HR，0.87；P=0.024），两组的乳腺癌死亡率分别为15.8%和19.7%（HR，0.81；P=0.005）（图2），两个次要终点均表现出了统计学差异。IM-MS照射组有314例（56.7%）患者因乳腺癌死亡，非乳腺癌原因死亡有171例（30.9%）,对照组中378例（66.4%）患者乳腺癌为主要死亡原因，非乳腺癌原因死亡为150例（26.4%），两组的继发肿瘤比例，心血管死亡事件无明显统计学差异。

IM-MS照射未能改善15年DFS率和MFS率

IM-MS照射组和对照组的DFS率分别为60.8% 和 59.9%（ HR, 0.93 ；P=0.18），两组之间的MFS率分别为70.0%和68.2%（图3A），DFS分别为70.1%（ HR, 0.93 ；P=0.18）（图3B），两个次要终点未能表现出统计学差异。

IM-MS照射并未显著增加心脏毒性

共有3866例符合要求的患者接受了不良反应评估，其中IM-MS照射组1922例，对照组1944例。两组整体心血管不良事件发生率分别为8.6%和7.2%，其中心肌纤维化的比例分别为2.0%和1.1%（表1），肺部纤维化发生率分别为5.1%和2.3%。

讨论

EORTC 22922/10925研究此次揭晓的15年随访数据和2013年发布的10年随访结论是相似的：即IM-MS放疗能显著降低个体的复发和死亡风险，且严重的治疗毒副反应发生率较低，但遗憾的是数据分析表明这种优势并未带来整体OS生存获益。分析其原因研究者认为IM-MS放疗的潜在优势被该组的非乳腺癌原因死亡和其他不明死因患者的数据抵消，因为这两部分患者占据了IM-MS放疗组总体死亡人数的38%，不明死因的患者是否还接受了其他治疗不得而知，这一组群对结果的影响不容小觑。

从EORTC 22922/10925研究的数据很难得出哪一类患者更能获益于IM-MS放疗的结论，仅仅通过多变量亚组分析提示腋窝淋巴结受累数量＜10枚的患者可能通过IM-MS放疗可以延长OS，但是这一结论目前在临床应用的意义并不大，因为在实践中对于临床评估腋窝淋巴结为阴性的患者，前哨淋巴结活检（SLNB）已经取代传统腋窝淋巴结清扫术（ALND），难以估算腋窝淋巴结转移数目。

除了EORTC 22922/10925，另有两个备受关注的研究也试图验证IM-MS放疗的利弊。在MA.20研究中，有1832例腋窝淋巴结阳性或者高危的腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者入组并被随机分配到全乳放疗+区域淋巴结照射的综合放疗组，以及未接受区域淋巴结照射的单纯全乳放疗组，10年随访的数据表明联合放疗能改善DFS，但是两组OS无统计学差异，且区域淋巴结照射组急性肺炎和淋巴水肿的发生率明显增加。另一项以丹麦人为研究人群的试验则总共纳入了3089例乳腺癌患者，其中1492例右侧乳腺癌患者术后接受内乳淋巴结照射，1597例左侧乳腺癌患者未接受这一治疗，从而尽可能规避放疗心脏毒性的发生。结果提示内乳照射能显著改善患者的MFS，死亡率等指标，且具有延长总体OS的优势，两组患者心血管死亡率相当。三个研究之所以得出了不一致的结论，研究者分析原因在于患者人群的临床特征具有较大差异。首先丹麦人群研究中所有患着均为淋巴结阳性，MA.20研究中这一比例为90%，而EORTC试验只有56%，这和患者的预后有密切联系。EORTC研究启动时间早于其他连个研究4年，且44%的患者为淋巴结阴性，因此总体样本中有84%的患者接受了其他形式的系统辅助治疗，这一比例明显高于其他两个研究。换而言之EORTC研究本身纳入的人群预后就相对就较好，即使非区域淋巴结照射组的患者OS也比预期更长。

总结

尽管EORTC 22922/10925研究的15年随访数据中，OS未能达到设定终点，但IM-MS放疗展现出来的降低复发和死亡风险的优势是毋庸置疑的。研究者综合其他试验数据给出了相对理智的结论：对于区域淋巴结可能受累的高危人群建议实施区域淋巴结放疗，此外还要考虑患者的年龄和一般情况，并且应该和患者充分沟通治疗的利弊。我们也期待该研究的20年随访数据和其他大规模高水平研究能进一步给争议多年的IM-MS放疗问题给予肯定的答案。

参考文献

1. Philip M. Poortmans et. al, Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer; [J]N Emgl J Med. 2015; 373:317-327.

2. Philip M.  Poortmans et. al, Internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain irradiation in stage I–III breast cancer（EORTC 22922/10925）: 15-year results of a randomised, phase 3 trial;[J]Lancet Oncol Published online November 2, 2020.