靶向治疗精髓之一是以瘤治瘤

2020年11月12-15日，2020年中国肿瘤学大会（CCO）年会在广州召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在11月14日的主旨报告专场，我们邀请到了天津医科大学肿瘤医院李凯教授做客医学界“名医功夫茶”2020CCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。

李凯教授与现场主持人——北京大学肿瘤医院吴舟桥医生畅谈了如下内容：

1. 血管靶向治疗的应用现状；

2. 血管靶向治疗在联用中发挥的作用是怎样的？有哪些方向可以去拓展？

3. 血管靶向新药研发的未来有哪些期盼？

4. 在发起、设计、执行临床研究等方面有哪些宝贵经验？

▍主持人：您在CCO大会主旨报告环节，进行了“肿瘤血管靶向治疗：瓶颈、对策与期盼”的重要发言，我们知道，血管靶向治疗是肿瘤治疗领域一个非常重要的手段，您能不能给我们首先简单介绍一下血管靶向治疗的应用现状？

李凯教授：血管靶向治疗是肿瘤微环境治疗的一个重要组成部分。人们现在已经意识到，不能够只通过控制肿瘤本身来达到延长生存的目的，所以肿瘤微环境治疗越来越重要。

血管靶向治疗从问世开始，经历了一个非常惊艳的过程，一开始疗效非常好，但是逐渐地各种瓶颈暴露出来了，随后跌入一个低谷。现在逐渐成熟，又开始转入了高潮。

总的来讲，血管靶向治疗的原则不同于细胞组织的治疗，它并不是毁灭肿瘤细胞，而是在毁灭的基础上去进行控制肿瘤，让肿瘤的增殖慢下来，使得这种慢增殖、进入休眠状态的肿瘤细胞，反过来抑制它的同类、快增殖的肿瘤细胞，从而达到以“瘤”治“瘤”的目的，也是靶向治疗的一个精髓，就是休眠肿瘤、维持平衡，这也是延长生存的一个必由之路。

这也是我们临床医生需要了解的，现在一个最先进的叫做“以休眠的肿瘤制约活跃的肿瘤”的思路，如果我们的年轻医生能够理解这一点，那么会在临床工作当中占尽先机。

▍主持人：现在可以看到靶向治疗和化疗、免疫治疗的联用也用非常多，您觉得血管靶向治疗在联用中发挥的作用是怎样的？有哪些方向可以去拓展呢？

李凯教授：首先，血管靶向治疗可以和很多的治疗进行联用，但是我们必须知道它的机制。

比如和化疗联用，从细胞周期上来讲，化疗是打掉那些增殖活跃的肿瘤细胞，但是空间一旦腾出来，新的肿瘤细胞就会占领进行增殖，血管靶向治疗和免疫检查点抑制剂意思是一样的，它能够阻止这些增殖活跃的细胞占领这些已经被化疗打得空虚的细胞周期，所以血管靶向治疗和化疗是一个细胞周期的配合作用；血管靶向治疗和其它靶向治疗（比如TKI）又不一样，TKI的主要通路是抑制HER2突变，血管靶向治疗的主要通路目前还是VEGF，那这两条通路之间是有互相协同、互相配合的，我们要把不同的通路都给它封闭掉，叫做关上一扇门的同时，也要把其他的窗给它关掉；血管靶向治疗和免疫治疗，又是更高的一个层次，免疫治疗是激起一个整体的、系统性的防御，血管靶向治疗抑制了VEGF之后，可能能够加强人体的免疫系统，这是一个系统之间的配合，是整体作战、步入佳境。

所以要了解血管靶向治疗的这些药物特点，才能够做好与各种治疗的配合。比如他是单靶点还是多靶点，它是单领域还是多领域，它的毒性是比较轻还是比较重的，所谓有辩证地医治。

▍主持人：近些年来我们也看到市场上血管靶向治疗涌现了很多的新药，有一些在研，有一些已经上市，您本人也负责了一些相关临床研究，从您的角度来看，您对血管靶向新药研发的未来有哪些期盼呢？

李凯教授：新药研发的未来，必须回答现在临床上的这些难题，必须设法突破它的四大瓶颈。在报告当我讲到了血管靶向治疗的四大瓶颈，首要的就是，抑制一个单通路之后会导致周围多条旁路的活化，就是关上一扇门，同时打开了好几扇窗。

所以未来的血管靶向治疗，我想一定会从单靶点走向多靶点。当然这个多靶点不是任意组合的，这些靶点一定要能够有机地、非常精妙地配合下来互相增效才行。

同时，抑制了肿瘤微环境之后，它也必须兼顾肿瘤，也就是说从单领域走向双领域。此外，还要摸清它的机制，达到各个通路之间互补长短的配合效果。我们现在很多的情况下，机制是不明白的，像基因检测，检测报告列了一大堆的基因突变，甚至列了一大堆的通路，但是这些通路之间怎么互相作用的？到底哪个通路是主通路？各个通路之间的权重如何？没有人回答这些问题。

我们再做新药开发，就要特别关注这些问题，要关注你开发的新药，在通路抑制上面抑制了哪一些通路，对别的通路有什么影响，这些影响在肿瘤治疗当中能够占多大权重，能够发挥多少临床的效果。

▍主持人：我们知道您本人牵头了很多非常重要的临床研究，比如ALTER 0303，您能不能跟我们分享一下，您在发起、设计、执行研究等方面有哪些宝贵经验？

李凯教授：ALTER 0303是我们大家一起做的结晶，包括韩宝惠教授，我们当时一起来做这个项目，就觉得我们要搞一个双领域的多靶点的有效药物，这个项目也是得到了药学专家、统计学专家的大力帮助，所以这是整个团队的结果，是非常复杂的工程。

现在有很多年轻人，自发地来做这种研究，非常好，有志者事竟成。所以我想借这个机会，对年轻的同道们讲几句话，算作一点经验也好，教训也罢，供你们参考。

第一，不要人云亦云，照猫画虎。我们做一个实验的时候，不要看着国外这么做就开始copy。我们要刨根问底，弄清优劣，这个实验到底好在哪？差在哪？从而设计出我们的东西。

第二，不要仅见一隅，就急于启动。要纵观全局，谨慎决策，了解这个领域里哪些大咖做了什么工作。当然这需要积累，你不可能做几年就有这种积累，所以更需要博览全局，虚心学习人家的经验。

第三，不要自想自作，闭门造车。还是要虚心求索，博览众长。你才能再高，可能在这个领域你还有很多未知的东西，所以，虚心使人进步，这是毛主席早就说过的话。

第四，不要急于急功近利，摇摆不定。不要看这个实验好，就模仿这个实验做一下，看那个好，马上去跟风做那个，而是要耐得住寂寞，为了求真求实，只有这样你才能做得成一个大作，才能在临床上取得一个我们中国人自己的突破。

最后给大家一些寄语

第一句话，就是传承优势文化。各个医院、各个中心都有自己的优势文化，一定要传承！像天津医科大学肿瘤医院有250年的历史，单位的优势文化，就是你的固有优势，你站在巨人肩上，能省很多力气。

第二句话，就是弘扬立功精神。我们一定要去争先，虽然现在争先确实很累，但如果说我们有这种争先意识，我们去努力地奉献（像我的学生在实验室里面做实验，可以吃饭在实验室、睡觉在实验室），这样我们在医药行业，就没有不站在世界先进行列的道理，我们国家21世纪也没有不繁荣不昌盛不强大的道理。

第三句话，就是要锁定一个突破方向。你自己要看好一个突破方向，究竟你的长处在哪？你的短板又在哪？当初我们做微环境治疗的时候，没有人关注这个，我们看到了这一点，我们就锁定这个方向，做了十几年才有今天的成果。

最后一点，提升自身水平。只要你锁定方向，你的自身水平一定能够提高。也祝诸位能够进入佳境、步入辉煌。