晚期肺癌治疗的精准与创新

2020年11月12-11月15日，2020中国肿瘤学大会（CCO）在花城广州隆重召开。会议期间，中山大学肿瘤防治中心张力教授在主旨报告专场为大家分享了《晚期肺癌治疗的精准与创新》。

 

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中山大学肿瘤防治中心张力教授

 

肺癌是我国恶性肿瘤头号致命物

 

肺癌发病率、死亡率居恶性肿瘤之首，近一半肺癌患者初诊时已为晚期。最新数据显示，每年肺癌约有73.3新发病例，而其中约一半为晚期肺癌。改善肺癌的治疗现状，主要在于攻克晚期肺癌治疗这个最有挑战的难题。

 

肺癌治疗翻天覆地的变化

 

近20年来，晚期肺癌的发展可谓“波澜壮阔”。70年代，铂类单药确立地位，中位总生存期（OS）为6~8个月；90年代发展的第三代化疗药物，使含铂双药的中位OS提高到10个月左右。2005年起，组织学指导下将肺癌分为肺鳞癌和肺腺癌，中位OS可达到16个月。2010年开始发展的分子分型指导下的个体化治疗，使肺癌的中位OS提高到20个月以上。

 

晚期肺癌精准化治疗的创新——中国之路

 

依托华南肿瘤学国家重点实验室、国家新药临床试验研究中心两大平台，携手中国胸部肿瘤协作组（CTONG）、中国抗肿瘤药物I 期联盟（ACTS）、中国肺癌罕见突变协作组（ROMA）三大团队，聚焦精准医学研究重点专项，张力教授团队开始探索晚期肺癌精准化治疗创新的中国之路。

 

创新性成果：优化EGFR突变晚期肺癌靶向治疗方案

 

靶向治疗易产生耐药，副作用较大，无法长期使用。因此，张力教授团队开展了CTONG 0804研究，这是一项III期多中心、双盲、随机对照临床研究，旨在评估吉非替尼对比安慰剂用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者维持治疗的疗效和安全性。研究纳入296例患者，吉非替尼组和安慰剂组各148例。结果显示，与安慰剂组相比，吉非替尼维持治疗组的疾病风险降低58%；维持治疗组中位OS提高了一倍（46个月 vs 21个月）。

 

这项研究的意义在于：开创了传统化疗联合靶向治疗的新模式，既节省了时间也节省了费用。这项研究2012年入选ASCO口头报告，研究结果同年发表于《The Lancet Oncology》杂志，研究成果同时写入ASCO指南和《CSCO中国原发性肺癌指南》。

 

创新性成果：探索中国人群EGFR TKI原发耐药机制

 

对于EGFR突变患者，20%~30%患者对EGFR TKI存在原发性耐药，且机制不明。张力教授团队对接受EGFR TKI靶向治疗的患者外周血进行了第二代测序（NGS）。结果发现，合并共存突变患者靶向治疗疗效不佳，共存突变组和单纯EGFR突变组的ORR分别为44% vs 77%，合并共存突变增加了2.5倍疾病进展风险，且显著减少患者OS，研究结果于2018年发表在《JAMA Oncology》杂志。EGFR TKI原发性耐药，可能与肿瘤瘤内异质性相关，因此，张力教授团队开展了进一步的探索与研究。

 

创新性成果：肿瘤异质性是EGFR TKI原发耐药的重要机制

 

研究者利用手术标本多区域NGS分析不同分子亚型的肿瘤瘤内异质性。结果发现，EGFR突变患者的瘤内异质性最高。研究提示，肺癌患者需要进行多基因检测（不仅检测EGFR）和联合治疗，联合治疗是克服靶向治疗原发耐药的主要手段。研究结果2019年发表于《Molecular Cancer》杂志。

 

创新性成果：联合治疗是克服EGFR TKI原发耐药的治疗手段

今年ESMO大会口头报告上，张力教授公布了III期CTONG1706研究，这是一项多中心、双盲随机对照研究，旨在探索阿帕替尼+吉非替尼（AG组）对比安慰剂+吉非替尼（G组）用于敏感EGFR突变NSCLC一线治疗的有效性。

 

研究纳入中国30个地区的310例NSCLC患者（AG组：n = 1557；G组：n = 155）。中位随访时间15.8个月时，AG和G组由IRRC评估的中位PFS分别是13.7个月和10.2个月（HR = 0.71，P= 0.0189），亚组分析显示，ex19del患者获益更明显，优于L858R突变（HR = 0.67）。

 

阿帕替尼+吉非替尼联合治疗有望改写EGFR突变肺癌患者一线治疗的临床实践。

 

创新性成果：改写ALK阳性晚期肺癌一线治疗新方案

 

ALK阳性是NSCLC患者的重要驱动基因之一。接受第一代ALK抑制剂克唑替尼NSCLC患者的生存期短，毒性大。因此，张力教授和周彩存教授牵头开展了第二代ALK抑制剂对比第一代药物的III期ALESIA临床研究。纳入中国、韩国和泰国3个亚洲国家21个中心的187例患者，入组患者随机分配接受阿来替尼或克唑替尼治疗。结果发现，阿来替尼一线治疗明显更优，与克唑替尼相比，阿来替尼显著降低疾病风险达78%。

 

研究结果被选入2018 ESMO ASIA口头报告，2019年研究结果发表于《The Lancet Respiratory Medicine》杂志，并且研究也写入《CSCO 2019年原发性肺癌诊疗指南》。

 

创新性成果：填补国产ALK阳性肺癌二线治疗空白

 

张力教授团队开展了一项II期多中心单臂临床研究，旨在评估恩沙替尼二线治疗晚期ALK阳性NSCLC的有效性。研究结果于2019年发表于《The Lancet Respiratory Medicine》杂志，研究纳入克唑替尼治疗进展后的晚期ALK阳性NSCLC患者160例，结果显示，总人群的ORR为52%，DCR为93%。40例脑转移患者的颅内ORR为70%，颅内DCR为98%。

 

恩沙替尼为ALK阳性NSCLC患者二线治疗提供了全新选择，有望开启ALK二线治疗领域全新格局。恩沙替尼有望今年获批，造福中国肺癌患者。

 

创新性成果：完成EBV相关的肺癌基因图谱描绘

 

张力教授团队开展了全球最大规模、关于EBV相关肺癌­——原发性肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）的NGS测序分析，描绘了LELC的基因图谱，并发现其与常见肺癌的明显不同。生物学上，LELC与鼻咽癌（NPC）更相似，若采用鼻咽癌治疗方案，其疗效更优，该研究改变了LELC治疗模式，优化了ELCL的一线治疗方案。

 

创新性成果：建立野生型NSCLC一线化疗联合国产免疫治疗的新标准

 

近年来，免疫治疗在多个瘤种显示出较好的成果。在肺癌领域，张力教授团队开展了一项多中心、随机、双盲III期临床，旨在评估国产信迪利单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。今年WCLC大会上首次公布结果，研究结果同步发表于《JTO》杂志。

 

研究纳入397例初治局部晚期或转移性非鳞状NSCLC（无EGFR/ALK突变）患者，按2:1比例分别接受信迪利单抗或安慰剂+化疗诱导治疗（Q3W），序贯信迪利单抗或安慰剂+培美曲塞维持治疗。结果显示，信迪利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别8.9个月和5.0个月（HR=0.482）。两组的6个月PFS率分别为68.3%和42%，有和无脑转移患者的HR分别为0.578和0.468。

 

研究建立了野生型NSCLC一线化疗联合国产免疫治疗的新标准。