MEK抑制剂治疗低级别浆液性卵巢癌——为罕见卵巢癌亚型提供治疗新选择

在2004年提出的浆液性卵巢癌两级分级系统，取代了传统的三级分级系统，并在十年后被纳入世界卫生组织的分级系统，这使得低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的研究显著加速。早期观察研究确定了低级别浆液性卵巢癌与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）不同的人口统计学和临床特征，包括其罕见性（低级别浆液性卵巢癌占所有浆液性癌的10%）、确诊年龄较小、对初始化疗具有耐药性、对内分泌治疗有反应、临床预后较好。与HGSOC相似，大多数患者确诊时为晚期，约70%患者易复发。

与此同时，分子生物学研究确定了LGSOC高频率的雌激素和孕激素受体表达以及有丝分裂激活蛋白激酶（MAPK）信号通路对其发病机制的影响。LGSOC和HGSOC有不同的发生发展路径，LGSOC伴有高频率的MAPK通路突变，而HGSOC普遍存在p53突变、DNA修复缺陷和拷贝数异常。多个针对LGSOC的研究结果显示约16%-44%患者存在KRAS突变，约2%-20%存在BRAF突变，约26%存在NRAS突变。

与大多数罕见的肿瘤亚型一样，LGSOC患者几乎没有有效的治疗选择。如上所述，初始化疗疗效有限。其他选择包括内分泌治疗和贝伐珠单抗。MEK抑制剂是非ATP竞争的口服药物，是MEK1/2的小分子抑制剂。一旦MEK抑制剂可用于临床，那在LGSOC中应用MEK抑制剂也合乎逻辑。一项II期临床试验验证了selumetinib在复发性LGSOC中的疗效。结果显示客观缓解率（ORR）为15%，65%的患者病情稳定，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月。对34例患者的DNA进行了KRAS和BRAF突变分析。两例患者携带BRAF突变（6%）和14例患者携带KRAS突变（41%）。然而，没有发现临床应答和突变状态之间的相关性。

随后，两项关于MEK抑制剂治疗复发性LGSOC的大规模随机临床试验启动。Monk等报告的一项随机研究（MILO/ENGOT-ov11）比较了binimetinib与医生选择的化疗（PCC）的疗效。2013年6月至2016年4月期间，累计有341例患者入组。GOG 0281是一项比较trametinib和PCC（聚乙二醇化脂质体阿霉素或每周一次的紫杉醇、拓扑替康、来曲唑或他莫昔芬）的II/III期临床试验。2014年2月至2018年4月期间，共有260例患者入组。

根据对303例患者的中期分析结果，因为PFS危险比（HR）越过了预先定义的无效边界，MILO的临床招募提前结束。根据孤立中央审查评估评价的binimetinib组的中位PFS为9.1个月，PCC组的中位PFS为10.6个月（BICR; HR = 1.21; P = 0.807）;

最新的数据分析中，中位PFS时间分别为10.4个月和11.5个月（HR = 1.15；P = 0.748）。相反，GOG 0281达到了主要终点，trametinib的中位PFS为13.0个月，PCC为7.2个月（HR = 0.48; P ＜ 0.001）。在MILO试验中，BICR评估binimetinib组的ORR为16%，而PCC为13%；然而，在最新的分析中，当地研究者评估的结果显示，两组患者的ORR均为24%。在GOG 0281，trametinib组和PCC组的ORR分别为26%和6.2%。

我们该如何解释这些完全不同的结果？

MILO试验未能达到主要终点，可能是因为PCC组的结果好于预期，而GOG 0281是首个取得阳性结果的针对复发性LGSOC的随机试验。有一些潜在的原因需要考虑，同时要明白跨研究比较的局限性。首先，在MILO试验的设计中，根据两项回顾性研究，预测PCC组的中位PFS为7个月，而该设计预期binimetinib组的HR值为0.60，相当于中位PFS为11.7个月。入组限制为既往接受≤3种化疗方案，而对既往激素治疗没有限制。如Monk等人的报告中所示，在MILO试验中，有28%的患者接受了三种以上既往全身治疗方案（范围，1-8种既往治疗方案）。相比之下，在两项研究中PCC组用于评估PFS的接受至少三种既往系统性方案的患者比例分别为62%（范围，1-11种既往方案）和56%（范围，1-14种既往方案）。此外，在GOG 0281试验中，48.1%的患者既往至少接受三个系统治疗方案，因此与MILO试验研究的患者相比，这代表了预处理程度高和可能更差的预后。总的来说，这些可能解释了MILO试验 PCC组的结果好于预期，说明该研究较难证明MEK抑制剂的潜在获益程度。

另一个可能的原因是PCC组的差异，GOG 0281试验允许使用来曲唑和他莫昔芬。然而，值得注意的是，接受来曲唑治疗的患者表现良好，即使排除表现特别差的接受他莫昔芬治疗的患者，总体PFS结果也具有统计学意义。或者，也可以简单地说，trametinib对复发性LGSOC的疗效优于binimetinib。Fernández等人在原发LGSOC患者来源的细胞系中比较了四种不同的MEK抑制剂（trametinib、selumetinib、binimetinib和refametinib），发现trametinib抗细胞增殖效果最佳。单剂量trametinib对细胞增殖的影响比其他药物高10倍。它对细胞活力的影响和诱导细胞凋亡的能力也是最佳的。在肺癌细胞系和肿瘤模型中也有类似的发现。这种临床前优势能否转化为更大的临床疗效还未经过验证。有人可能会反驳这一论点，即MILO试验对341例患者的最新结果分析显示BICR评估的中位PFS为10.4个月，当地研究者评估的ORR为24%，与GOG 0281的结果没有太大差异（即中位PFS为13.0个月；ORR，26%）。然而，GOG 0281试验包括了一个预处理程度更高的亚组。还需要强调的是，接受binimetinib治疗的患者中，76%的患者出现了3级以上的严重不良事件，31%的患者出现了导致永久停用该药物的不良事件。有几个罕见但严重的不良事件，如射血分数（ejection fraction,EF）降低和视网膜静脉阻塞，强调了MEK抑制剂的管理可能有些复杂，需要密切监测。

最后，MILO试验突变分析的意义是什么？针对selumetinib的试验未能证明KRAS/BRAF突变状态和ORR之间的相关性，目前针对GOG 0281试验的突变分析仍在进行中。作者假设KRAS突变状态和临床应答具有相关性，有趣的是，这类推测必须基于现有的初步结果。首先，总共检测了47个突变，在对分析数量进行适当调整后，单项具有统计学意义的结果将不会给人留下深刻的印象。也不清楚这种联系是否仅限于binimetinib亚组，因为在给定95％CIs（95% CI, 1.53 -7.66 vs 0.67 -7.81）重叠的情况下，与PCC组对应的优势比相似（3.40 vs 2.13），没有显著差异。诚然，PCC组结果在统计学上并不显著，但样本量是binimetinib组的50%。尽管KRAS突变型亚组中的binimetinib的ORR是令人印象深刻的44%，然而在总人群中binimetinib的ORR就高达27%，该亚组是在检测了多个其他亚组后单独列出。

通过分别评估KRAS突变型和野生型亚组中binimetinib与PCC的相对影响以确定这些差异是否显著。这强调了在临床试验中预测性生物标志物的探索回顾性分析的困难，并且可能要求更认真地考虑在可行且科学合理的情况下将假定的生物标志物纳入试验设计。

总之，尽管没有达到主要终点，但MILO研究表明，MEK抑制使大部分患者的疾病受到控制，是一种在难治疾病中应认真考虑的治疗策略。更重要的是，尽管关于不同MAPK通路突变对MEK抑制剂敏感性高低的问题仍有待回答，但很明显，一些LGSOCs的分子生物学特征导致对MEK抑制剂敏感。这种结果可能无法通过标准护理化疗实现。同时，对MEK抑制剂敏感性的最佳生物标志物的研究仍在继续中。

参考文献

Gershenson DM, Gourley C, Paul J. MEK Inhibitors for the Treatment of Low-Grade Serous Ovarian Cancer: Expanding Therapertic Options for a Rare Ovarian Subtype. J Clin O. Vol 38（32）3731-3735.