食管癌治疗的药物经济学
今年5月10日，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗双双在中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《2020版CSCO食管癌诊疗指南》中获得I级专家推荐用于局部晚期或转移性食管鳞癌的二线治疗。
一个多月后（6月17日），这两个PD-1单抗又双双获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于二线治疗食管鳞癌，其中帕博利珠单抗（国内商品名“可瑞达”，俗称“K药”）用于PD-L1表达阳性[综合阳性评分（CPS）≥10]的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。
14天后（7月1日），由中国初级卫生保健基金会发起的“生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目”开始正式接受符合援助条件的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的援助申请。符合条件患者在使用2个疗程（共计6周）的帕博利珠单抗注射液后，经基金会审核通过后，可获得后续2个疗程（共计6周）的援助。这样12周疗程费用为7.2万元人民币。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长、肿瘤内科主任潘宏铭教授指出，我国95%的食管癌属于鳞状细胞癌，但食管癌发病具有明显的地域差异，内陆太行山等经济欠发达地区发病率高于沿海发达地区，农村地区发病率高于城市地区；K药“2+2”患者援助方案不但降低患者的用药经济负担，让经济条件差的患者也用得起免疫治疗，而且可以最大程度地帮助医生找到最有可能从K药治疗中获得长期生存的食管鳞癌患者。
PD-1临床应用应要找优势人群
无论是一线还是二线，无论是单药还是联合治疗，无论是国产的还是进口的PD-1单抗， 治疗各类实体瘤的客观缓解率（ORR）大多在10%-25%之间。
国内上市的部分PD-1/PD-L1单药治疗部分实体瘤的ORR数据结果
因此，找到合适的患者对于治疗至关重要，对于多数患者也意味着避免“人财两空”。
“免疫治疗依赖患者的免疫功能来发挥作用；而食管癌患者因为饮食困难，多营养很差；复发转移等晚期食管癌患者在经历了前期的手术或放化疗之后，身体体质普遍较弱，PS评分高，免疫力差，这类患者就不宜马上使用免疫治疗。”潘宏铭教授指出。
另外，PD-L1是目前最成熟的一个PD-1/PD-L1免疫检查点的生物标志物。KEYNOTE-181研究结果显示，针对PD-L1表达阳性（CPS≥10）的中国食管鳞癌患者，K药治疗的ORR为25.0%，中位总生存（mOS）达到12个月，死亡风险降低62%，1年OS率超过50%。
同样，此次同时获批治疗食管鳞癌的卡瑞利珠单抗在ESCORT研究中也显示，卡瑞利珠单抗治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1）的食管鳞癌的mOS为9.2个月，降低死亡风险42%；而其治疗PD-L1表达阴性人群的OS获益并不明显。
“KO药”治疗可带来长生存
K药和俗称为“O药”的PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗是最先在全球以及中国应用于临床实践的两个PD-1免疫检查点抑制剂。针对“KO”药治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的长期随访研究数据显示，“KO”药治疗可以让一部分晚期肿瘤患者获得五年或五年以上的生存，而在这部分“幸运者”中，有很大一部分显示了持久的肿瘤客观缓解。
2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的K药单药治疗晚期非小细胞肺癌的KEYNOTE-001的5年随访研究结果显示：
ORR为26.4%（145例），多数应答在治疗开始后不久出现，72%在3个月内即出现应答；
在145例出现ORR的患者中，有78例（54%）在中位随访60.6（51.7-77.9）个月时仍然显示肿瘤客观缓解，占据所有幸存人群的78%。
KEYNOTE-001五年随访研究的ORR分析结果
在2019年美国癌症研究者协会（AACR）大会上，纳武利尤单抗二线治疗鳞和非鳞NSCLC的CheckMate-017/057的III期临床研究公布了随访4年的研究分析结果。结果显示：
经纳武利尤单抗治疗后出现完全缓解（CR）/部分缓解（PR）患者，超过一半（54%）在48个月仍然存活；
在纳武利尤单抗治疗6个月疾病出现CR/PR的患者较疾病进展（PD）患者在48个月内的死亡风险分别降低82%和48%。
在刚刚结束的2020 ASCO在线大会上，K药单药治疗恶性黑色素瘤的KEYNOTE-006中位随访66.8（65.0-70.4）个月的分析结果显示，ORR达到42%（235例，包括一线治疗的170例和二线治疗的64例）。
KEYNOTE-006长期随访的ORR分析结果
在235例获得ORR的人群中，有93例完成两年K药治疗并仍然显示ORR；在这些人群中有81%在停药的36个月后仍然幸存，高于仅获得疾病稳定（SD）的人群比例（66.7%）。
潘宏铭院长指出，“KO”药的长期随访研究结果展示了这两个药物治疗的一个"神奇"之处，即那些对于免疫治疗早期应答的患者有较大的概率可获得持久的OS。
K药PAP帮助患者“把钱用在刀刃上”
在KEYNOTE-181研究的中国食管癌人群结果分析中，K药治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）食管癌、食管鳞癌和ITT人群的ORR分别为24.0%、16.7%和16.1%。
在那些获得ORR的患者中，K药中位起效时间在8-9周。所以，多数对于K药会产生应答（CR或PR）的患者应该在12周的K药治疗后”浮出水面“。
“KO药”在恶黑和晚期肺癌的长期随访研究分析结果提示，这些食管癌患者若继续治疗则更有可能获得长期生存。而那些没有出现应答的患者可在权衡疗效和经济支出后，或选择继续使用K药，或选择停止免疫治疗。
对比两个当前已获批治疗食管鳞癌的PD-1单抗（O药今年在日本、美国和中国台湾已获批二线治疗食管鳞癌，但在中国大陆尚未获批治疗食管癌适应证），12周患者自付的药费相当，K药还略微便宜。
K药的PAP项目设计显然不但可以降低患者起始用药的“门槛”，而且可以用尽可能小的代价帮助医生找出最有可能从免疫治疗中获得持久疗效和长期生存的患者。
潘宏铭院长表示，作为肿瘤治疗医生，除了疗效和安全性以外，也应考虑药物经济学。毕竟任何患者寻求治疗，即使是“病急乱投医”也一定不会反对“把钱用在刀刃上”。
